Журнал "Медицинский совет" №17/2021

DOI: 10.21518/2079-701X-2021-17-136-143

С.П. Кокорева, https://orcid.org/0000-0002-3387-9803
В.Б. Котлова, https://orcid.org/0000-0002-0520-2977
О.А. Разуваев, https://orcid.org/0000-0002-3648-5076

Воронежский государственный медицинский университет имени Н.Н. Бурденко; 394036, Россия, Воронеж, ул. Студенческая, д. 10

Актуальность Эпштейна – Барр вирусной инфекции объясняется широкой циркуляцией вируса Эпштейна – Барр среди детского и взрослого населения, его тропностью к иммунокомпетентным клеткам с пожизненной персистенцией после первичного инфицирования и полиморфизмом клинических проявлений от субклинических форм, инфекционного мононуклеоза до формирования онкологических, аутоиммунных гематологических заболеваний. Персистенция Эпштейна – Барр вируса приводит к подавлению клеточного звена иммунитета, снижению продукции интерферонов и факторов неспецифической защиты, что способствует реактивации персистирующей инфекции, чаще всего без мононуклеозоподобного синдрома, и появлению атипичных мононуклеаров в крови с формированием лимфопролиферативного, интоксикационного, астеновегетативного синдромов, длительного субфебрилитета, что диктует необходимость применения иммунокоррегирующей терапии. В статье приведен клинический случай, в котором изложены описание и анализ течения хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции у ребенка дошкольного возраста (5 лет 8 мес.) с отягощенным преморбидным фоном. Эпизоды реактивации хронической персистирующей инфекции протекали под маской острой респираторной инфекции с лимфопролиферативным синдромом, гнойного тонзиллита, гнойного аденоидита. Терапия, включавшая антибиотики, препараты с противовирусной активностью коротким курсом, бактериальные лизаты, физиотерапию, имела временный и непродолжительный эффект. В силу отсутствия полного мононуклеозоподобного синдрома в клинике и атипичных мононуклеаров в гемограмме обследование на Эпштейна – Барр вирусную инфекцию не проводилось до пятилетнего возраста, в связи с чем она не была верифицирована, и, соответственно, ребенок не получал адекватной иммунотропной терапии. Только в 5 лет 8 мес. при очередном эпизоде активации хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции в состав комплексной терапии был включен меглюмина акридонацетат, на фоне которого была достигнута хорошая клиниколабораторная динамика. Описанный клинический случай демонстрирует эффективность включения в состав комплексного лечения Эпштейна – Барр вирусной инфекции меглюмина акридонацетата, обладающего противовирусным, иммуномодулирующим и противовоспалительным действиями, что позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем – и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции в латентную форму.

Для цитирования: Кокорева С.П., Котлова В.Б., Разуваев О.А. Хроническая Эпштейна – Барр вирусная инфекция у детей: клинический случай. Медицинский совет. 2021;(17):136–143. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-136-143

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Chronic Epstein-Barr viral infection in children: a clinical case

Svetlana P. Kokoreva, https://orcid.org/0000-0002-3387-9803
Veronika B. Kotlova, https://orcid.org/0000-0002-0520-2977
Oleg A. Razuvaev, https://orcid.org/0000-0002-3648-5076

Voronezh State Medical University named after N.N. Burdenko; 10, Studencheskaya St., Voronezh, 394036, Russia

The urgency of Epstein-Barr virus infection is explained by wide circulation of Epstein-Barr virus among children and adults, its tropism to immunocompetent cells with lifelong persistence after primary infection and polymorphism of clinical manifestations from subclinical forms, infectious mononucleosis to formation of oncological, autoimmune hematological diseases.

Persistence of Epstein – Barr virus leads to suppression of cellular immunity, decreased production of interferons and nonspecific protection factors, which contributes to reactivation of persistent infection, most often without mononucleosis-like syndrome, and the appearance of atypical mononuclears in blood with the formation of lymphoproliferative, intoxication, asthenovegetative syndrome, long-term subfebrile condition, which dictates the need for immunocorrective therapy. This article presents a clinical case describing and analyzing the course of a chronic Epstein-Barr virus infection in a preschool child (5 years 8 months) with a pre-morbid background. Episodes of reactivation of chronic persistent infection occurred under the mask of acute respiratory infection with lymphoproliferative syndrome, purulent tonsillitis, purulent adenoiditis. Therapy, including antibiotics, short-course antiviral agents, bacterial lysates, and physiotherapy, had a temporary and short-lived effect. meglumine acridonacetate. The described clinical case demonstrates the effectiveness of the inclusion of meglumine acridonacetate, which has antiviral, immunomodulatory and anti-inflammatory effects, in the complex treatment of Epstein-Barr virus infection, This allowed to obtain fairly rapid positive clinical dynamics of relieving intoxication and febrile and lymphoproliferative syndromes in the acute period, and subsequently – astheno-vegetative syndrome and achieve the transition of active chronic Epstein – Barr virus infection into a latent form.

For citation: Kokoreva S.P., Kotlova V.B., Razuvaev O.A. Chronic Epstein-Barr viral infection in children: a clinical case. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2021;(17):136–143. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2021-17-136-143

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

Сегодня Эпштейна – Барр вирусная инфекция (ЭБВИ) представляет собой междисциплинарную проблему и активно изучается не только инфекционистами, но и врачами других специальностей: педиатрами, оториноларингологами, ревматологами, гематологами, онкологами, неврологами, иммунологами. Это объясняется тем, что вирус Эпштейна – Барр (ВЭБ) является одним из наиболее распространенных возбудителей, выявляемых как в детском возрасте, так и среди взрослого населения. По данным различных исследователей, инфицированность ВЭБ составляет 17,7% в периоде новорожденности и возрастает до 90% и выше у лиц старших возрастных групп [1–3]. Являясь оппортунистической инфекцией, она в большинстве случаев протекает бессимптомно. Особенностью манифестных форм ЭБВИ является полиморфизм клинических симптомов, начиная от инфекционного мононуклеоза до фульминантных тяжелейших форм, аутоиммунных и онкологических заболеваний, реализующихся спустя годы после диагностированной ЭБВИ. Доказано, что манифестация клинических проявлений развивается при первичном инфицировании и реактивации персистирующей инфекции [4–6].

В случае адекватного иммунологического ответа первичное инфицирование приводит к формированию латентной формы инфекции – персистирующей неактивной ЭВБИ. Приравниваясь к здоровому носительству, она является естественным завершением иммунологических изменений. При снижении иммунитета происходит реактивация инфекции с манифестными проявлениями – активация персистирующей инфекции. При тяжелом течении могут формироваться органные поражения: менингоэнцефалит, миокардит, гепатит, гломерулонефрит и другие с возможным летальным исходом [7–10].

Но чаще в клинической практике встречаются варианты повторной реактивации ЭБВИ с неспецифической симптоматикой, когда при отсутствии остро развившегося полного мононуклеозоподобного синдрома и появления атипичных мононуклеаров в периферической крови, характерных для инфекционного мононуклеоза, возникают утомляемость, слабость, артралгии, головная боль, снижение памяти и внимания, депрессия, субфебрилитет. При этом принято говорить о хронической инфекции, если симптоматика сохраняется в течение полугода. Дети с хронической ЭБВИ имеют, как правило, отягощенный преморбидный фон, страдают хроническим тонзиллитом, хроническим аденоидитом; у них формируются различные варианты лимфопролиферативного синдрома, умеренно выраженный интоксикационный синдром, астенизация, может быть субфебрилитет; у этой категории больных отмечаются частые рекуррентные заболевания, что объясняется иммуносупрессивным воздействием ВЭБ [11–14].

Иммунокорригирующая терапия Эпштейна – Барр вирусной инфекции

На сегодняшний день общепринятых принципов этиотропного лечения ЭБВИ не разработано, так как препараты с противовирусной активностью не позволяют элиминировать возбудитель из организма, и основой лечения является симптоматическая и патогенетическая терапия. Однако длительная персистенция ВЭБ, приводящая к угнетению клеточного иммунитета, факторов неспецифической защиты, интерферонпродуцирующей функции лейкоцитов, свидетельствует о необходимости использования иммунокорригирующих препаратов [18, 23–26].

В педиатрической практике хорошо зарекомендовали себя индукторы эндогенного интерферона, в частности меглюмина акридонацетат (Циклоферон®), которые имеют ряд преимуществ по сравнению с экзогенными интерферонами. При их назначении не вырабатываются аутоантитела на собственный интерферон, время выработки стимулированных эндогенных интерферонов контролируется макроорганизмом, что не приводит к его передозировке. Кроме того, индукторы эндогенного интерферона имеют высокую биодоступность [27–31]. Циклоферон® является низкомолекулярным индуктором интерферона и, соответственно, оказывает противовирусное, иммуномодулирующее, противовоспалительное действия, стимулируя синтез α- и γ-интерферона, что способствует усилению Т-клеточного иммунитета – нормализации субпопуляций СD3-лимфоцитов, СD4-лимфоцитов, NK-клеток и иммунорегуляторного индекса. Прямое действие меглюмина акридонацетата реализуется через нарушение репликации вируса, блокирование вирусной ДНК или РНК, увеличение дефектных вирусных частиц и снижение вирус-индуцированного синтеза белка [32, 33]. Его клиническая эффективность доказана у детей при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и гриппе, так как на ранней стадии инфицирования он подавляет репликацию вируса, стимулирует и поддерживает уровень всех видов интерферона. Из всех индукторов интерферона Циклоферон является самым быстрым, вызывая продукцию интерферона через 2–72 ч после введения, реализуя таким образом противовирусный и иммуномодулирующий эффекты уже через 2–3 ч после приема [34–36]. Наибольшую эффективность у детей препарат имеет при низком интерфероновом статусе [36–38]. Доказано прямое противовирусное действие Циклоферона с подавлением размножения вируса на стадии репликации и вирусного потомства, его способность индуцировать синтез эндогенного интерферона в отношении герпетических вирусов, и показана его клиническая эффективность у детей при различных герпесвирусных инфекциях, в том числе и ЭБВИ [39–45]. В качестве примера успешного использования иммунотропной терапии при герпесвирусной инфекции приводим клинической случай течения и исхода хронической ЭБВИ у ребенка дошкольного возраста.

Клинический случай

Девочка С., 5 лет 8 мес., неорганизованная, госпитализирована в инфекционный стационар на третий день болезни по направлению участкового педиатра с диагнозом «острая респираторная инфекция» (ОРИ) в состоянии средней тяжести с жалобами на насморк серознослизистого характера, заложенность носа, повышение температуры до 38,6 ºC, редкий кашель.

Anamnesis vitae: ребенок от третьей беременности (в семье есть двое детей 8 и 10 лет), протекавшей с угрозой прерывания (терапия дюфастоном) на фоне хронической фетоплацентарной недостаточности, третьих срочных родов путем кесарева сечения. Вес при рождении – 3260 г, оценка по Апгар – 7–8 баллов. По поводу конъюгационной гипербилирубинемии была переведена на второй этап выхаживания. С рождения находилась на искусственном вскармливании в связи с гипогалактией у матери. До года наблюдалась неврологом по поводу перинатального поражения нервной системы, профилактические прививки с 12 мес. Из перенесенных заболеваний мама отмечала нетяжелые ОРИ в 1,5 года и острую кишечную инфекцию в 2 года 4 мес.

В возрасте 3,5 лет девочка перенесла инфекционный мононуклеоз Эпштейна – Барр вирусной этиологии средней тяжести. Обнаружение в крови методом ПЦР ДНК ВЭБ, аVCAJgM и аVCAIgG с авидностью 30% методом иммуноферментного анализа свидетельствовало об острой первичной инфекции. В течение года после перенесенного заболевания у ребенка зарегистрировано 8 эпизодов ОРИ. Инфекции протекали, как правило, на фоне субфебрильной или низкой фебрильной температуры и сопровождались развитием лимфопролиферативного синдрома: выраженная заложенность носа, реакция подчелюстных и шейных лимфоузлов, небольшая гепатомегалия. Лечение практически каждого эпизода ОРИ включало назначение антибактериальных препаратов, дважды получала короткие курсы препаратов с противовирусной активностью.

В возрасте 4,5 лет диагностирован хронический аденоидит, по поводу которого девочка находилась на диспансерном учете у оториноларинголога. В последующем обострение хронического аденоидита сопровождалось, как правило, повышением температуры, иногда до фебрильной, гиперплазией лимфоузлов шеи и подчелюстной области, обильным насморком слизисто-гнойного характера. В состав терапии, помимо местных и системных антибактериальных препаратов, входили интерфероны в виде капель и per rectum, назначались глюкокортикостероидные препараты интраназально, бактериальные лизаты, лазеротерапия. На фоне проводимой терапии заболевание имело торпидное течение и временный клинический эффект. В это же время мама стала замечать чрезмерную раздражительность ребенка, эмоциональную лабильность, необоснованную плаксивость, что объясняла дефектами воспитания. В возрасте 5 лет ребенок находился на стационарном лечении с диагнозом «гнойный тонзиллит». В гемограмме выраженных воспалительных изменений не было, в биохимических тестах отмечалось незначительное повышение аминотрансфераз (АлАТ – 86 Ед/л, АсАТ – 74 Ед/л), расцененное как реактивные изменения на терапию. При лабораторном обследовании были обнаружены маркеры активной хронической ЭБВИ (ПЦР+ крови на ВЭБ, аVCAJgM+ и аVCAIgG+ авидность 100%, аEAIgG–, аEBNAIgG+). Препараты с противовирусной активностью назначены не были. Anamnesis morbi: Девочка заболела 3 февраля 2020 г., когда появились заложенность носа, отделяемое серозно-слизистого характера, редкий сухой кашель, температура 37,5 ºC, общая слабость, умеренная головная боль. В течение трех дней состояние с отрицательной динамикой: температура с постепенным повышением до 38,7 ºC, появился храп во сне, что послужило поводом для поступления в стационар. В приемном отделении тяжесть обусловлена умеренно выраженным лихорадочно-интоксикационным синдромом, катаральными явлениями. На осмотре ребенок капризен, вяловат. Аппетит снижен. Носовое дыхание резко затруднено, голос сдавлен, обильное отделяемое слизисто-гнойного характера из носа, подкашливает редко, преимущественно ночью. Зев гиперемирован, миндалины гипертрофированы, 1–2-й степени. Пальпируются множественные подчелюстные лимфоузлы до 0,5–0,8 см в диаметре, передне- и преимущественно заднешейные лимфоузлы цепочкой до 1 см, «сочные», безболезненные при пальпации. Лицо пастозное, кожа бледноватая, чистая. Гемодинамических нарушений нет. При пальпации живота нижний край печени – +2 см, безболезненный. Стул, диурез не нарушены.

Предварительный диагноз – острая респираторновирусная инфекция, осложненная аденоидитом. Синусит (?).

Динамика и исходы. В гемограмме лейкоцитоза нет – 9,5 × 109/л, абсолютный лимфомоноцитоз (п4%, с28%, л56%, м12%), СОЭ – 18 мм/час. Биохимические тесты без патологических изменений, СРБ – 3 мг (норма – 0–10). При рентгенологическом исследовании придаточных пазух носа данных по синуситу не выявлено. Получен отрицательный результат ПЦР-исследования мазков из носоглотки (респираторный скрин). Лор-врачом диагностирован гнойный аденоидит. По данным ультразвукового исследования органов брюшной полости выявлялись умеренная гепатомегалия, мезентериальная лимфаденопатия.

Терапия в отделении включала антибиотики (цефтриаксон парентерально), Виферон-1 per rectum 2 раза в сутки, симптоматические средства, физиолечение. На фоне проводимого лечения в течение трех суток состояние ребенка оставалось без убедительной клинической динамики: продолжала лихорадить, сохранялись интоксикационный и лимфопролиферативный синдромы. На четвертый день пребывания в стационаре результаты лабораторного обследования: ПЦР+ крови на ВЭБ, аVCAJgM+ и аVCAIgG+ авидность 100%, аEAIgG–, аEBNAIgG+, что позволило диагностировать реактивацию хронической ЭБВИ. К лечению добавлен Циклоферон в таблетках по схеме на 1, 2, 4, 6, 8, 11, 14, 17, 20, 23-е сутки. На третий день у девочки нормализовалась температура, восстановился аппетит, улучшилось самочувствие. Стал менее выраженным лимфопролиферативный синдром: носовое дыхание более свободное, уменьшился насморк. На 10-й день лечения ребенок жалоб не предъявлял. При объективном осмотре меньше выражены гипертрофия небных миндалин 1-й степени, шейная лимфаденопатия (размеры лимфоузлов уменьшились до 0,5 см), гепатомегалия 1,5 см. Выписана с клиническим улучшением с рекомендацией продолжить прием Циклоферона по схеме. Клинический диагноз – хроническая Эпштейна – Барр вирусная инфекция, реактивация: лимфопролиферативный синдром, обострение хронического аденоидита, астеновегетативный синдром. Диспансерное наблюдение за больной осуществлялось в течение года. В первые 3 мес. после проведенного лечения эпизодов ОРИ зарегистрировано не было.

При объективном осмотре сохранялась умеренная гипертрофия небных миндалин, пальпировались мелкие, 0,3–0,5 см, безболезненные подчелюстные, переднеи заднешейные лимфоузлы, гепатомегалия отсутствовала, клинических проявлений астеновегетативного синдрома не отмечалось. Гемограмма соответствовала возрастной норме. В лабораторных тестах отсутствовали маркеры активной ЭБВИ: ПЦР крови – ДНК ВЭБ не обнаружено, аVCAJgM отрицательные, аEAIgG отрицательные, обнаружены аVCAIgG с авидностью 100% и аEBNAIgG.

В течение года после реактивации хронической ЭБВИ девочка дважды перенесла нетяжелую ОРВИ, которая протекала на фоне нормальной температуры и сопровождалась скудными катаральными явлениями, получала только симптоматическое лечение. При клиническом осмотре признаков лимфопролиферативного синдрома не зарегистрировано. Лабораторное обследование свидетельствовало о формировании латентной формы инфекции.

Обсуждение

В данном клиническом примере инфекционный мононуклеоз, который девочка перенесла в 3,5 года, был реализацией острой первичной ЭБВИ. После первичного инфицирования ЭБВИ перешла в хроническую и проявлялась лимфопролиферативным синдромом: формированием хронического аденоидита, гипертрофией тонзиллярных миндалин, шейной лимфаденопатией, гепатомегалией и астеноневротическим синдромом. В силу иммуносупрессии, обусловленной патогенетическими механизмами ЭБВИ, ребенок часто переносил рекуррентные заболевания, под маской которых происходила реактивация хронической ЭБВИ. Так, в возрасте 5 лет реактивация хронической ЭБВИ, подтверждением которой были лабораторные тесты, протекала с клиническими проявлениями гнойного тонзиллита. Формированию хронической инфекции способствовал отягощенный перинатальный анамнез, искусственное вскармливание, которые являются факторами риска и усугубляют иммуносупрессию, вызываемую самим возбудителем. В силу отсутствия полного мононуклеозоподобного синдрома в клинике и атипичных мононуклеаров в гемограмме, обследование на ЭБВИ не проводилось до пятилетнего возраста, в связи с чем она не была верифицирована, и, соответственно, ребенок не получал адекватной иммунотропной терапии. Только в 5 лет 8 мес. при очередном эпизоде активации хронической ЭБВИ в состав комплексной терапии был включен Циклоферон®, на фоне которого была достигнута хорошая клинико-лабораторная динамика (рис.).

Рисунок. Этапы формирования у пациентки хронической Эпштейна – Барр вирусной инфекции

Заключение

Описанный клинический пример демонстрирует течение хронической ЭБВИ у больной в возрасте 5 лет 8 мес. с развитием лимфопролиферативного и астеновегетативного синдромов. При реактивации хронической ЭБВИ, протекавшей с клиническими проявлениями ОРИ, гнойного тонзиллита, применялись антибиотики, препараты интерферона, глюкокортикостероиды интраназально, физиотерапия с временным эффектом. Назначение Циклоферона в составе комплексного лечения позволило получить достаточно быструю положительную клиническую динамику купирования интоксикационно-лихорадочного и лимфопролиферативного синдромов в острый период, а в дальнейшем – и астеновегетативного синдрома и достигнуть перехода активной хронической ЭБВИ в латентную форму, что подтверждается отсутствием маркеров активности хронической инфекции в течение года после использования Циклоферона.

Список литературы / References

1. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В., Ким М.А., Бовтало Л.Ф., Белугина Л.В. Эпштейна - Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения. Детские инфекции. 2016;15(1):15-24. https://doi.org/10.22627/2072-8107-2016-15-1-15-24.


2. Кокорева С.П., Куприна Н.П., Котлова В.Б. Инфицированность герпесвирусами дошкольников организованных детских коллективов. Современные технологии в диагностике, лечении и профилактике инфекционных болезней у детей: сборник научных работ к 50-летию инфекционного отделения МОНИКИ. М.; 2008. С. 101-104.


3. Котлова В.Б., Кокорева С.П., Макарова А.В. Клинико-лабораторные особенности и факторы риска перинатальной Эпштейна - Барр вирусной инфекции. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2014;59(1):57-61. Режим доступа: https://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/34.


4. Хмилевская С.А., Зайцева И.А., Зрячкин Н.И., Бережнова И.А. Особенности состояния системы гемостаза и иммунопатологические реакции при Эпштейна - Барр вирусной инфекции у детей. Журнал инфектологии. 2015;7(2):75-82. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-2-75-82
   


5. Понежева Ж.Б., Гришаева А.А., Попова Т.И. Клинические формы вирусной инфекции Эпштейна - Барр. РМЖ. 2019;(10):36-41. Режим доступа: https://www.rmj.ru/artides/infektsionnye_boLezni/KLinicheskie_formy_virusnoy_infekcii_Epshteyna Barr/.


6. Якушина С.А., Кистенева Л.Б. Влияние персистенции вируса Эпштейна -Барр на развитие иммуноопосредованных соматических заболеваний. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(1):22-27. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2018-63-1-22-27.
   


7. Анохин В.А., Фаткуллина Г.Р., Акчурина Л.Б. Гемофагоцитарный синдром и герпес-вирусные инфекции.Журнал инфектологии. 2012;4(1):81-84. https://doi.org/10.22625/2072-6732-2012-4-1-81-84.


8. Смирнов А.В., Чуелов С.Б., Волкова Г.И., Иванова Ю.Н., Брюсова И.Б., Карпина Л.М. и др. Лечение хронического Эпштейна - Барр вирусного гепатита у детей. Детские инфекции. 2010;9(4):32-34. Режим доступа: https://detinf.diavax.ru/journal/2010/detskie-infektsii-2010-4.php.


9. Сухина Л.А., Лысенко А.Г Роль Эпштейна - Барр вирусной инфекции в офтальмонологии: вопросы клиники и диагностики. Таврический медико-биологический вестник. 2011;14(4-2):355-357.
   


10. Лаукарт Е.Б., Селищев А.Г Краниальная нейропатия вследствие персистирующей герпесвирусной инфекции. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2014;114(3):75-78. Режим доступа: https://www.mediasphera.ru/issues/zhumal-nevrologii-i-psikhiatrii-im-s-s-korsakova/2014/3/031997-72982014311.
    


11. Кокорева С.П., Котлова В.Б., Разуваев О.А. Активные формы Эпштейна -Барр вирусной инфекции у детей с катарально-респираторным синдромом: особенности клинических проявлений и терапии. Вопросы практической педиатрии. 2018;13(4):25-32. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2018-4-25-32.
    


12. Kimura H., Cohen J.I. Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease. Front Immunol. 2017;8:1867. https://doi.org/10.3389/fimmu.2017.01867.


13. Cohen J.I. Optimal Treatment for Chronic Active Epstein-Barr Virus Disease. Pediatr Transplant. 2009;13(4):393-396. https://doi.org/10.1111/j.1399-3046. 2008.01095.x.


14. Якушина СА., Кистенева Л.Б., Чешик С.П Принципы терапии хронической Эпштейна - Барр вирусной инфекции и ассоциированных заболеваний. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(2):38-46. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-2-38-46.
    


15. Петухова Е.В., Мелехина Е.В., Горелов А.В., Плоскирева А.А., Усенко Д.В. К вопросу о диагностике герпесвирусной инфекции у детей. Инфекционные болезни. 2016;14(S1):227-228. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=27286589.


16. Иванова О.Н. Особенности иммунного статуса у детей с инфекцией вируса Эпштейна - Барр. Современные проблемы науки и образования. 2016;(5). Режим доступа: https://science-education.ru/ru/article/view?id=25255.
    


17. Шестакова И.В., Ющук Н.Д. Современные подходы к лечению Эпштейна -Барр вирусной инфекции у взрослых. Лечащий врач. 2011;(2):98-100. Режим доступа: https://www.lvrach.ru/2011/02/15435133.
    


18. Симованьян Э.Н., Харсеева ГГ., Ким М.А. Роль «цитокиновой среды» в иммунопатогенезе инфекционного мононуклеоза Эпштейна - Барр вирусной этиологии. Современные тенденции развития науки и технологий. 2016;7(3):32-37. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=26463086.
    


19. Лядова Т.И., Волобуева О.В. Гололобова О.В. Типы иммунного ответа при различных формах Эпштейна - Барр вирусной инфекции. Мiжнародний медичний журнал. 2017;23(1):70-71. Режим доступа: http://www.imj.kh.ua/archive/2017/1/15.
    


20. Grutzmeier S., Porwit A., Schmitt C., Sandstrom E., Akerlund B., Ernberg I. Fulminant Anaplastic Large Cell Lymphoma (ALCL) Concomitant with Primary Cytomegalovirus (CMV) Infection, and Human Herpes Virus 8 (HHV-8) Infection Together with Epstein-Barr-Virus (EBV) Reactivation in a Patient with Asymptomatic HIV-Infection. Infect Agent Cancer. 2016;11:46. https://doi.org/10.1186/s13027-016-0094-5.
    


21. Барычева Л.Ю., Голубева М.В., Волкова А.В. Факторы и механизмы иммуносупрессии при Эпштейна - Барр вирусной инфекции. Детские инфекции. 2014;13(2):28-33. Режим доступа: https://detinf.elpub.ru/jour/article/view/23.


22. Харламова Ф.С., Егорова Н.Ю., Гусева Л.Н., Гусева Н.А., Новосад Е.В., Чернова Е.В., Учайкин В.Ф. Вирусы семейства герпеса и иммунитет. Детские инфекции. 2006;5(3):3-9. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11781107.
    


23. Okano M., Gross T.G. Advanced Therapeutic and Prophylactic Strategies for Epstein-Barr Virus Infection in Immunocompromised Patients. Expert Rev Anti Infect Ther. 2007;5(3):403-413. https://doi.org/10.1586/14787210.5.3.403.
    


24. Симованьян Э.Н., Денисенко В.Б., Григорян А.В., Ким М.А., Бовтало Л.Ф., Белугина Л.В. Эпштейна - Барр вирусная инфекция у детей: совершенствование программы диагностики и лечения. Детские инфекции. 2016;15(1):15-24. https://doi.org/10.22627/2072-8107-2016-15-1-15-24.


25. Шарипова Е.В., Бабаченко И.В. Герпес-вирусные инфекции и инфекционный мононуклеоз (обзор литературы). Журнал инфектологии. 2013;5(2):5-12. Режим доступа: https://journal.niidi.ru/jofin/artide/view/162.


26. Тимченко В.Н., Баннова С.Л., Федорова А.В., Назарова А.Н. Клиниколабораторные критерии тяжести и принципы терапии инфекционного мононуклеоза Эпштейна - Барр вирусной этиологии у детей. Педиатр. 2015;6(4):147-153. https://doi.org/10.17816/PED64147-153.
    


27. Rubenstein M., Hollowell C.M., Guinan P Bispecific Oligonucleotides May Induce Interferon Expression in LNCaP Cells Enhancing Surface Antigen Expression: Effect of Intrastrand Base Pair Complementarity. In Vivo. 2011;25(1):61-67. Available at: https://iv.iiarjournals.org/content/25/1/61.long.


28. Tada R., Koide Y., Yamamuro M., Hidaka A., Nagao K., Negishi Y., Aramaki Y. Maleylated-BSA induces TNF-a production through the ERK and NF-kB signaling pathways in murine RAW264.7 macrophages. Open J Immunol. 2013;3(4):184-189. https://doi.org/10.4236/oji.2013.34023.


29. Tran T.D., Pryde D.C., Jones P, Adam F.M., Benson N., Bish G. et al. Design and Optimisation of Orally Active TLR7 Agonists for the Treatment of Hepatitis C Virus Infection. Bioorg Med Chem Lett. 2011;21(8):2389-2393. https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2011.02.092.


30. Думова С.В. Возможности использования циклоферона в педиатрии. Практика педиатра. 2017;(4):3-6. Режим доступа: https://medi.ru/pp/2017/09/13646.


31. Василевский И.В. Клинико-фармакологическая стратегия использования в педиатрической практике индукторов интерферона. Педиатрия. Восточная Европа. 2015;(1):88-100. Режим доступа: https://medi.ru/info/8189.
    


32. Коваленко А.П., Григорян С.С., Романцов М.Г., Петров А.Ю., Музыкин М.А., Исаева Е.И. Интерферониндуктивная активность и продукция интерферонов под влиянием солей акридонуксусной кислоты. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2014;77(11):16-19. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2014-77-11-16-19.
    


33. Зарубаев В.В., Сухинин В.П., Слита А.В., Сироткин А.К., Коваленко А.Л. Влияние циклоферона на морфогенез и репродукцию вируса простого герпеса I типа в культуре клеток VERO. Вестник Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова. 2003;4(4):152-156.


34. Zarubaev V.V., Slita A.V., Krivtskaya V.Z., Sirotkin A.K., Kovalenko A.L., Chatterjee N.K. Direct Antiviral Effect of Cycloferon (10-Carboxymethyl-9-Acridanone) against Adenovirus Type 6 in vitro. Antiviral Res. 2003;58(2):131-137. https://doi.org/10.1016/S0166-3542(02)00193-6.


35. Романцов М.Г, Ершов Ф.И., Коваленко А.Л., Белова О.П Терапевтическая активность циклоферона и фармакологическая активность индукторов интерферона. Терапевтический архив. 2014;86(1):83-88. Режим доступа: https://ter-arkhiv.ru/0040-3660/article/view/31447.


36. Заплатников А.Л., Бурцева Е.И., Гирина А.А., Короид Н.В., Гарина Е.А. Современные возможности и принципы рациональной терапии гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций у детей. Вопросы современной педиатрии. 2014;13(1):129-133. https://doi.org/10.15690/vsp.v13i1.923.
    


37. Думова С.В. Возможности использования циклоферона в педиатрии. Практика педиатра. 2017;(4):3-6. Режим доступа: https://medi.ru/pp/2017/09/13646.


38. Кирилина С.А. Стандарты диагностики и лечения гриппа и ОРВИ. Циклоферон - опыт клинического использования. Практика педиатра. 2018;(7):24-29. Режим доступа: https://medi.ru/pp/2018/03/14567.
    


39. Вахитов Х.М., Пикуза О.И., Вахитова Л.Ф., Закирова А.М., Ризванова Ф.Ф. Индукторы интерферона в профилактике и лечении респираторных инфекций у детей. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019;64(3):103-108. https://doi.org/10.21508/1027-4065-2019-64-3-103-108.
    


40. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М., Коваленко А.Л. Использование циклоферона в терапии больных с реактивацией Эпштейна - Барр вирусной инфекции, протекающей в форме монону-клеоза. Экспериментальная и клиническая фармакология. 2017;80(11): 65-71. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2017-80-11-29-33.


41. Мелехина Е.В., Музыка А.Д., Понежева Ж.Б. Оценка эффективности противовирусной терапии активной инфекции, вызванной ВГЧ-6А/В, у детей 4 лет и старше. Вопросы практической педиатрии. 2020;15(2):32-40. https://doi.org/10.20953/1817-7646-2020-2-32-40.


42. Исаков Д.В., Исаков В.А., Алексеева Е.А. Иммуномодуляторы в терапии и профилактике герпесвирусных инфекций. Клиническая медицина. 2015;(4):16-24. https://doi.org/10.32756/0869-5490-2018-5-76-84.


43. Боковой А.П, Ковалев И.В., Маккавеева Л.Ф. Володина ОА., Комаров А.А., Медкова А.Ю., Танина Н.Б. Биологические иммуномодуляторы в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Детские инфекции. 2015;14(1):30-35. Режим доступа: https://detinf.elpub.ru/jour/article/view/81.


44. Касымова Е.Б., Башкина О.А., Галимзянов Х.М. Клиническая эффективность применения циклоферона в комплексной терапии инфекционного мононуклеоза у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2011;56(9-10):37-40. Режим доступа: https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/401?locale=ru_RU.
    


45. Курмаева Д.Ю., Баранова И.П. Терапевтическая эффективность различных форм циклоферона при лечении инфекционного мононуклеоза у детей. Антибиотики и химиотерапия. 2011;56(9-10):33-36. Режим доступа: https://www.antibiotics-chemotherapy.ru/jour/article/view/400?locale=ru_RU.