Журнал "Медицинский совет" №19/2022

DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-19-9-20

Н.Е. Верисокина^1,2*, Л.Я. Климов¹, И.Н. Захарова³, А.Л. Заплатников³, В.В. Зубков⁴, А.А. Момотова¹, В.А. Курьянинова^1,5, Р.А. Атанесян¹, Т.В. Железнякова², М.А. Петросян^1,2, Д.В. Бобрышев¹, Д.А. Волков¹, З.А. Магомадова¹

¹ Ставропольский государственный медицинский университет; 355017, Россия, Ставрополь, ул. Мира, д. 310

² Ставропольский краевой клинический перинатальный центр; 355041, Россия, Ставрополь, ул. Ломоносова, 44

³ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

⁴ Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова; 117997, Россия, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

⁵ Международный медицинский центр «СОГАЗ»; 191186, Россия, Санкт-Петербург, ул. Малая Конюшенная, д. 8

Введение. Витаминно-дефицитные состояния определяются у 50–80% беременных. Дефицит витамина D опасен значительным увеличением риска возникновения осложнений во время беременности, родов, а также влиянием на состояние ребенка.

Цель. Провести анализ взаимосвязи статуса витамина D и уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) у детей, родившихся от матерей с эндокринной патологией.

Материалы и методы. Проведено клинико-антропометрическое и лабораторное обследование 218 новорожденных детей: 98 (45,0%) младенцев от матерей с ожирением, 32 (14,7%) – с гестационным сахарным диабетом на фоне ожирения, 22 (10,1%) – с гестационным сахарным диабетом, 31 (14,2%) – с сахарным диабетом I типа и 35 (16,0%) младенцев от женщин, не имевших ожирения и признаков нарушения толерантности к глюкозе.

Результаты. У новорожденных от матерей с ожирением, гестационным сахарным диабетом и сахарным диабетом I типа чаще регистрируется тяжелый дефицит кальцидиола, чем у детей, рожденных от матерей без эндокринной патологии. Новорожденные от матерей с ожирением, имели концентрацию ИЛ-1β в сыворотке крови в 2,6 раза больше, чем дети из группы контроля – 14,6 (4,7; 36,5) и 5,6 (1,5; 13,8) пг/мл соответственно (р = 0,04), новорожденные от женщин с гестационным сахарным диабетом на фоне ожирения – в 2,8 раза – 15,7 (6,5; 54,3) пг/мл (р = 0,02), с гестационным сахарным диабетом – в 4,5 раза – 25,4 (5,0; 40,5) пг/мл (р = 0,035), с сахарным диабетом I типа – в 6,1 раза – 34,3 (3,8; 61,3) пг/мл (р = 0,01). Новорожденные от матерей с сахарным диабетом I типа имели более высокий показатель ИЛ-6 в сыворотке крови в сравнении с группой контроля – 48,2 (21,3; 75,6) и 20,2 (5,1; 53,2) пг/мл (р = 0,006).

Заключение. Избыточная масса тела и нарушения толерантности к глюкозе у матери негативно влияют на обеспеченность витамином D, а в условиях его дефицита у плода провоцируют избыточную продукцию провоспалительных цитокинов у новорожденных.

Для цитирования: Верисокина Н.Е., Климов Л.Я., Захарова И.Н., Заплатников А.Л., Зубков В.В., Момотова А.А., Курьянинова В.А., Атанесян Р.А., Железнякова Т.В., Петросян М.А., Бобрышев Д.В., Волков Д.А., Магомадова З.А. Обеспеченность витамином D и уровень провоспалительных цитокинов у новорожденных от матерей с эндокринными заболеваниями. Медицинский Совет. 2022;(19):9-20. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-19-9-20.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Vitamin D status and levels of pro-inflammatory cytokines in newborns born to mothers with endocrine diseases

Natalia E. Verisokina^1,2*, Leonid Ya. Klimov¹, Irina N. Zakharova³, Andrey L. Zaplatnikov³, Viktor V. Zubkov⁴, Alena A. Momotova¹, Victoriya A. Kuryaninova^1,5, Roza A. Atanesyan¹, Tatiana V. Zhelezniakova², Meline A. Petrosyan^1,2, Dmitry V. Bobryshev¹_, Dmitriy A. Volkov¹, Zalina A. Magomadova¹

1 Stavropol State Medical University; 310, Mir St., Stavropol, 355017, Russia

² Regional Clinical Perinatal Center; 44, Lomonosov St., Stavropol, 355041, Russia

³ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia

⁴ Kulakov National Medical Research Center of Obstetrics, Gynecology and Perinatology; 4, Academician Oparin St., Moscow, 117997, Russia

⁵ SOGAZ International Medical Center; 8, M. Konyushennaya St., St Petersburg, 191186, Russia

For citation: Verisokina N.E., Klimov L.Y., Zakharova I.N., Zaplatnikov A.L., Zubkov V.V., Momotova A.A., Kuryaninova V.A., Atanesyan R.A., Zhelezniakova T.V., Petrosyan M.A., Bobryshev D.V., Volkov D.A., Magomadova Z.A. Vitamin D status and levels of pro-inflammatory cytokines in newborns born to mothers with endocrine diseases. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2022;(19):9-20. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-19-9-20.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

Неуклонное расширение границ репродуктивного возраста у женщин, наблюдаемое в масштабах человечества, является одним из значимых вызовов, с которым в течение последних десятилетий столкнулась перинатальная медицина во всем мире. Состояние здоровья определяется большим количеством факторов, при этом если у женщин в возрасте до 30 лет есть время на профилактику и лечение ряда заболеваний в прегравидарном периоде, то у женщин, принявших решение становиться матерью в четвертом, а иногда и в пятом десятилетии жизни, этого времени уже нет. Закономерно, что бремя эндокринной патологии в буквальном и переносном смысле увеличивается у женщин с годами, при этом тяжелое и отягощенное течение беременности на фоне эндокринопатии является крайне вероятным, а зачастую неизбежным сценарием, а новорожденный попадает в группу риска по многим параметрам, среди которых не только родовой травматизм, но и метаболические сдвиги, затрудняющие адаптацию к внеутробной жизни [1].

Ожирение является одной из важнейших медико-социальных проблем мирового масштаба и имеет тенденцию к прогрессивному росту. По данным Росстата за 2018 г., среди взрослого населения Российской Федерации ожирением страдает каждый 5-й, причем 60% из них – женщины [2, 3].

За последние 10 лет ожирение беременных в популяции достигло 15–38%. В первую очередь это связано с особенностями обменных процессов, иммунологической и гормональной перестройкой женского организма во время беременности. Почти вдвое чаще ожирение встречается у повторнородящих, но у большинства женщин ожирение формируется за 2–5 лет и более до наступления беременности [4, 5]. Частота встречаемости ожирения во время беременности в Российской Федерации составляет 12,3–38,0% [6].

Жировая ткань, как показывают результаты проведенных исследований, является своеобразным эндокринным органом, продуцирующим активные молекулы – адипокины, влияющие на чувство голода, метаболические процессы, репродуктивную функцию, формирование оксидативного стресса и нарушений функции сердечно-сосудистой системы [7]. Кроме того, в адипоцитах имеются рецепторы к витамину D, которые определяют взаимосвязь между уровнем кальцидиола и количеством жира в организме [8].

Витамин D, как и другие стероидные гормоны, синтезируется из холестерола. Ретикулоциты, мышечная ткань, а также жировая ткань для кальцитриола являются депо и обеспечивают поддержание необходимого уровня активных форм в течение 2–3 мес. [9, 10]. Наличие депо в жировой ткани свидетельствует о том, что ожирение может способствовать увеличению его депонирования, снижению образования витамина D и ускоренному разрушению в адипоцитах, что ведет к уменьшению концентрации кальцидиола в сыворотке крови. Это сопровождается не только снижением эффектов витамина D, но и оказывает непосредственное влияние на количество жировой ткани или, как показывают результаты исследований, может препятствовать снижению массы тела [11, 12]. В больших когортных исследованиях выяснено, что одна «лишняя» единица ИМТ способна снижать уровень 25(ОН)D на 1,15% [13]. Дефицит витамина D чаще всего отмечался при показателе индекса массы ≥40 кг/м² [14].

Концентрация 25(OH)D в пуповинной крови плода зависит от концентрации витамина в крови матери за счет передачи кальцидиола плоду от матери с момента формирования плаценты и до срока родов, но уровень 1,25(OH)₂D у плода в норме немного ниже, чем в сыворотке крови матери [15, 16].

Тесная взаимосвязь между беременной и плодом приводит к тому, что недостаточность витамина D в организме матери во время беременности создает дефицитное состояние у ребенка [17]. Кальцитриол способствует секреции инсулина и оказывает положительное влияние на липидный профиль, уровень глюкозы и С-пептида. Доказано, что при дефиците 25(ОН)D в плаценте снижается активность VDR-рецепторов, что приводит к преждевременному неконтролируемому апоптозу клеток плаценты, развитию плацентарной недостаточности и как следствие задержки роста плода и низкой оценке по шкале Апгар у новорожденных [18, 19].

Сразу после рождения дефицит витамина D не только нарушает формирование скелета плода, но и имеет определенное влияние на восприимчивость ребенка к болезням, также в более позднем возрасте [20].

S. Sureshchandra et al. изучили молекулярные механизмы влияния прегравидарного ожирения на уровень циркулирующих цитокинов, хемокинов, адипокинов и факторов роста, а также риск развития гестационного сахарного диабета, преэклампсии, артериальной гипертензии и отслойки плаценты [21].

Установлено, что прегравидарное ожирение характеризуется инсулинорезистентностью, высоким уровнем циркулирующих маркеров воспаления, снижением числа CD4+ Т-клеток, увеличением количества CD4+ Т-клеток памяти и сдвигом в сторону продукции Th₂ цитокинов. Закономерно, что страдающие ожирением женщины имеют лабораторные признаки хронического субклинического асептического воспаления [21, 22].

При ожирении системное воспаление возникает за счет нефизиологического накопления триглицеридов в адипоцитах. Триглицериды в адипоцитах содержатся в виде крупной вакуоли, поэтому они способны нарушать функцию органелл, в частности, эндоплазматической сети. Происходит синтез белков с нарушенной конформацией и биологической активностью, что способствует развитию апоптоза клетки и формированию биологической реакции воспаления. На начальных этапах воспалительных процессов продуцируются провоспалительные цитокины ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6 [23]. Кроме того, висцеральная жировая ткань способна экспрессировать гены, кодирующие синтез биологически активных веществ, таких как цитокины, ростовые факторы и компоненты комплемента [24].

Активация системного воспаления у беременных женщин с ожирением приводит к нарушению антенатального развития плода, осложнениям адаптации новорожденного в неонатальном периоде и может влиять на постнатальное развитие ребенка и подростка [25]. У детей от матерей с ожирением отмечается более высокая масса тела и плаценты при рождении, повышение уровня инсулина, глюкозы, лептина, ИЛ-6 и С-реактивного белка в пуповинной крови [26].

В экспериментах на животных показано, что ожирение у матери индуцирует воспаление и инсулинорезистентность в мышцах плода в поздние сроки гестации. В условиях ожирения у матери в фетальных мышцах в 2 раза выше экспрессия TLR-4, повышено содержание ФНО-α, что служит подтверждением активации провоспалительных процессов [27].

S.K. Abell et al. предложили модель патогенеза формирования инсулинорезистентности (ИР), воспаления и эндотелиальной дисфункции при ожирении, беременности и гестационном сахарном диабете (рис. 1) [28].

Рисунок 1. Патогенез инсулинорезистентности, воспаления и эндотелиальной функции при ожирении, беременности и ГСД [29]

Ожирение характеризуется ИР, в формировании которой важную роль играет снижение уровня адипонектина и повышение содержания лептина и резистина [30]. Также важную роль в формировании ИР вследствие нарушения чувствительности клеток периферических тканей к метаболическим эффектам инсулина играет системное воспаление [31].

По данным международных исследований, около 17% всех беременностей осложняется гестационным сахарным диабетом (ГСД), при этом наблюдается неуклонная тенденция к росту заболеваемости [32, 33]. В России, по данным Государственного регистра сахарного диабета, распространенность ГСД составляет 8–9% [34]. Частота ГСД у лиц с ожирением и избыточным весом в 2–3 раза выше по сравнению с женщинами с нормальным весом [35].

D. Boriboonhirunsarn et al. считают, что избыточная прибавка массы тела (более 7 кг) именно во II триместре гестации является фактором риска развития ГСД [36, 37]. Предрасполагающим к развитию ГСД фактором является увеличение индекса массы тела (ИМТ) именно в I триместре беременности. Согласно исследованиям, беременные с ИМТ >23,5 кг/м² в I триместре находились в группе высокого риска развития ГСД. Сочетание индекса массы тела >38,2 кг/м² и окружности живота >91,5 см в 13 раз увеличивает риск развития ГСД [22, 38].

Ожирение и беременность являются лептинорезистентными состояниями. Лептин – белковый гормон, регулирующий обмен веществ во всем организме, поэтому он играет важную роль в патофизиологии ГСД [39, 40]. Концентрация лептина в сыворотке прямо пропорциональна массе жировой ткани. Увеличение концентрации лептина вследствие ожирения подавляет секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, что способствует развитию ГСД [41]. В свою очередь, увеличение синтеза лептина при ГСД усиливает процессы воспаления за счет стимуляции синтеза провоспалительных цитокинов (IL-6 и TNF-α), что дополнительно повышает продукцию лептина [42].

Адипонектин – гормон, который может секретироваться как белой жировой тканью, так и плацентой. Адипонектин обладает противовоспалительным, инсулиносенсибилизирующим и антиатерогенным эффектами, также он активирует поглощение глюкозы скелетными мышцами и снижает выработку глюкозы в печени. Его уровень прогрессивно снижается при беременности, но еще большему снижению способствует ожирение, что и может приводить к гестационному сахарному диабету у беременных с избыточной массой тела [43].

Гипергликемия матери, а также изменения в фетоплацентарном комплексе могут вызывать нарушение коллагенообразования в сосудистом и стромальном компонентах тимуса плода. Изменение коллагенообразования, незрелость эпителиального компонента, цитокинпродуцирующей активности вилочковой железы, снижение гормон-продуцирующей функции тимуса и гипоинсулинемия приводят к нарушению созревания, пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов [44]. Патологические процессы в тимусе, вызванные гипергликемией, могут приводить к снижению показателей иммунитета в раннем периоде адаптации новорожденных. Так, у детей от матерей с сахарным диабетом I типа и ГСД обнаружено достоверное снижение процентного содержания Т- и В-лимфоцитов [45].

Повышение количества NK-клеток и продукции ИЛ-8 активированными макрофагами у новорожденных от женщин с ГСД является основными защитными факторами, компенсирующими снижение функциональной активности клеточного звена иммунной системы [46].

Цель – провести анализ взаимосвязи статуса витамина D и уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) у детей, родившихся от матерей с эндокринной патологией (ожирением, ГСД, СД I типа, ГСД на фоне ожирения).

Материалы и методы

Проведено клинико-антропометрическое и лабораторное обследование 218 новорожденных детей, рожденных с января 2017 г. по апрель 2019 г. в ГБУЗ СК «Ставропольский краевой клинический перинатальный центр»: 98 (45,0%) младенцев от матерей с ожирением, 32 (14,7%) – с ГСД на фоне ожирения, 22 (10,1%) – с ГСД, 31 (14,2%) – с СД I типа. В группу контроля вошли 35 (16,0%) младенцев от женщин, не имевших ожирения до наступления беременности и клинико-лабораторных признаков нарушения толерантности к глюкозе в периоде гестации.

Забор крови у всех новорожденных осуществлялся из центральной вены на 3-и сут. жизни. Определение содержания 25(ОН)D в сыворотке крови у детей проводилось методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием тест-систем производства Euroimmunn (Германия).

Оценка полученных результатов уровня витамина D осуществлялась согласно критериям, отраженным в Национальной программе «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции» (2021) [47].

Концентрация ИЛ-1β и ИЛ-6 в образцах сыворотки крови новорожденных детей определялась методом ИФА с использованием тест-систем производства ЗАО «Вектор-Бест» (Россия). Для оценки уровня ИЛ-1β, ИЛ-6 общепринятых норм нет.

Ожирение у матерей диагностировали до наступления беременности по ИМТ более 30 кг/м² [48].

Критериями ГСД считались уровни глюкозы во время беременности в плазме венозной крови натощак от 5,1 до 7,0 ммоль/л, через 60 мин. в ходе перорального глюкозотолерантного теста – 10 ммоль/л и более, а через 120 мин – 8,5 ммоль/л и более [49].

Анализ и статистическая обработка полученных результатов проводились с использованием программ AtteStat STATISTICA 10.0. В сравниваемых группах определяли среднее арифметическое (М), ошибку средней арифметической величины (m), минимум и максимум, медиану (Ме), а также 25-й и 75-й квартили (Q₁; Q₃). Межгрупповые различия выявляли по U-критерию Манна – Уитни, критерий Пирсона (χ2) с поправками для малых выборок. Различия считались достоверными при р ≤ 0,05.

Результаты

Средний возраст матерей с ожирением составил 32,3 ± 0,6 года, с ГСД – 31,9 ± 1,2 лет, с ГСД на фоне ожирения – 34,0 ± 0,9 года, с сахарным диабетом I типа – 29,2 ± 0,9 года, в группе сравнения – 28,3 ± 0,7 лет.

Среди пациенток с ожирением 28 (28,6%) были первородящими, 70 (71,4%) – повторнородящими; более половины женщин с ГСД на фоне ожирения составили повторнородящие – 26 (81,3%); 9 (40,9%) женщин с ГСД имели первые роды, повторные – 13 (59,1%); в группе матерей с СД I типа первые роды были у 13 (41,9%), повторные – 18 (58,1%) женщин. В контрольной группе первые роды зарегистрированы у 13 (37,1%), повторные – у 22 (62,9%) женщин.

Способ родоразрешения в большинстве случаев являлся оперативным: в группе женщин с ожирением – 70 (71,4%), в группе ГСД на фоне ожирения – 23 (71,9%), ГСД – 10 (45,5%), СД I типа – 25 (80,6%). В группе сравнения путем операции кесарева сечения родились 20 (57,1%) новорожденных.

В ходе анализа была выявлена высокая частота экстрагенитальной патологии у матерей, имевших эндокринную патологию (табл. 1).

По полученным нами данным практически у каждой беременной женщины диагностируется экстрагенитальная патология. У женщин с ожирением и ГСД на фоне ожирения во время беременности в 40,8 и 43,7% случаев встречалась патология сердечно-сосудистой системы. Беременные с ГСД и СД I типа в 40,9 и 41,9% случаев имели другие заболевания (патологию нервной системы, желудочно-кишечного тракта, хронические заболевания дыхательных путей и т. д.). 32,2% женщин из группы СД I типа имели патологию мочевыделительной системы. В большинстве случаев течение хронических заболеваний ухудшается и в дальнейшем прогрессирует именно во время беременности.

По данным ВОЗ, последние годы отмечается рост частоты возникновения экстрагенитальной патологии у беременных на 28,3%. Связано это с тем, что за последние 5 лет отмечается увеличение общей заболеваемости взрослого населения. Следует отметить, что у 14–32% беременных женщин, экстрагенитальная патология является причиной осложнения течения беременности и родов [50].

Данные о гинекологической, акушерской патологии и патологии, возникшей во время беременности у матерей, представлены в табл. 2.

Следует отметить, что внутриутробное развитие детей от матерей с ожирением, ожирением на фоне ГСД, СД I типа чаще всего протекало на фоне анемии. Среди беременных с ГСД отмечается высокая частота угрозы прерывания беременности и плацентарной недостаточности.

Следует отметить, что эндотелиальная дисфункция при данных патологиях является одним из патогенетических механизмов, что подтверждается наличием плацентарной недостаточности в исследуемых группах. Гипергликемия, возникающая в данном случае, приводит к повышению продукции провоспалительных цитокинов, которые в свою очередь нарушают формирование системы «мать – плацента – плод» [51].

В группе новорожденных от матерей с ожирением доношенными родились 84 (85,7%), недоношенными – 14 (14,3%) детей; в группе ГСД на фоне ожирения – доношенными были 29 (90,6%) младенцев, а недоношенными – 3 (9,4%) ребенка; у матерей с ГСД доношенными родились 19 (86,4%), недоношенными – 3 (13,6%) детей; от матерей с CД I типа в срок появились на свет 23 (74,2%) младенца, раньше срока – 8 (25,8%). В группе сравнения все новорожденные дети родились в срок.

Основные клинико-антропометрические показатели детей, включенных в исследование, представлены в табл. 3.

Анализируя данные табл. 3, можно констатировать, что дети от матерей с ожирением в сравнении с детьми из контрольной группы имели статистически значимо меньший срок гестации (р = 0,0001), ниже были и показатели ОША на 1-й (р = 0,03) и 5-й (р = 0,02) мин. жизни.

В группе детей от матерей с ГСД на фоне ожирения масса при рождении, рост и окружность головы были статистически значимо выше, чем в контрольной группе (р = 0,002, р = 0,01 и р = 0,001 соответственно).

У новорожденных от матерей с ГСД гестационный возраст при рождении был меньше (р = 0,02), чем у детей контрольной группы.

Статистически значимо ниже, чем в контрольной группе была ОША на 1-й (р = 0,05) и 5-й (р = 0,04) мин. жизни у детей от матерей с СД I типа, показатели массы тела при рождении и окружности головы были больше, чем в контрольной группе, но статистически значимых отличий получено не было.

На рисунке 2 представлены данные о структуре обеспеченности витамином D детей контрольной группы и новорожденных исследуемой группы при различных заболеваниях матерей.

Рисунок 2. Уровень 25(ОН)D в сыворотке крови новорожденных исследуемых групп

I – контроль, II – дети от матерей с ожирением, III – дети от матерей с СД I типа, IV – дети от матерей с ГСД, V – дети от матерей с ГСД на фоне ожирения

У новорожденных от матерей с ожирением, ГСД и СД I типа более чем в 50% случаев регистрируется тяжелый дефицит кальцидиола (менее 10 нг/мл), в то время как у детей, рожденных от матерей без эндокринной патологии, лишь в 34,3% случаев.

В группе детей от матерей с ожирением оптимальную концентрацию кальцидиола (более 30 нг/мл) в сыворотке крови имели 9,2% детей, с ГСД на фоне ожирения – 12,5%, с ГСД – 4,5%, с СД I типа –3,2% (рис. 2).

Показатель витамина D в сыворотке крови новорожденных, матери которых имели эндокринную патологию и получали поливитамины на протяжении беременности, выше в 1,7 раза в сравнении с детьми от матерей, не принимавших витаминно-минеральный комплекс (ВМК) (р = 0,001) (рис. 3).

Рисунок 3. Медиана 25(ОН)D новорожденных детей от матерей с эндокринопатиями в зависимости от приема витаминно-минерального комплекса во время беременности

Прием ВМК беременными женщинами позволяет повысить статистически значимо концентрацию кальцидиола в сыворотке крови новорожденных, но, к сожалению, не обеспечивает его оптимальной концентрации.

В табл. 4 приведены лабораторные данные младенцев от матерей с эндокринной патологией.

Таблица 4. Лабораторные показатели детей от женщин с эндокринной патологией

В группе детей от матерей с ожирением и СД I типа концентрация 25(ОН)D оказалась ниже в 1,4 и 2,2 раза в сравнении с показателем контрольной группы (р = 0,05 и р = 0,001 соответственно). Медиана уровня витамина D у детей от матерей с ГСД на фоне ожирения и ГСД практически не отличалась, но была ниже, чем в группе сравнения, статистически значимых отличий получено не было.

Дети, рожденные от матерей с ожирением, имели концентрацию ИЛ-1β в сыворотке крови в 2,6 раза больше, чем дети из группы контроля (р = 0,04), новорожденные от женщин с ГСД на фоне ожирения – в 2,8 раза (р = 0,02), с ГСД – в 4,5 раза (р = 0,035), с СД I типа – в 6,1 раза (р = 0,01).

Новорожденные от матерей с СД I типа имели статистически значимо более высокий показатель ИЛ-6 в сыворотке крови в сравнении с группой контроля (р = 0,006). Медиана уровня ИЛ-6 у детей от матерей с ожирением, ГСД на фоне ожирения и ГСД была выше, чем в контрольной группе, но статистически значимых отличий получено не было.

В группе детей от матерей с ГСД между уровнем 25(ОН)D и ИЛ-6 выявлена отрицательная связь (r = -0,45, р = 0,03). Данный факт подтверждает данные о влиянии витамина D на уровень провоспалительных цитокинов.

В ходе исследования был проведен анализ концентрации витамина D и провоспалительных цитокинов в сыворотке крови новорожденных в исследуемых группах (табл. 5).

В группе детей, рожденных от матерей с ожирением, которые имели тяжелый дефицит витамина D, уровень ИЛ-1β статистически значимо выше, чем у детей из этой же группы с оптимальным содержанием кальцидиола (p = 0,02)

В группе детей от матерей с ГСД на фоне ожирения, которые имели содержание 25(ОН)D в сыворотке крови менее 10 нг/мл (дефицит), уровень ИЛ-6 выше, чем у детей из этой же группы с недостаточным уровнем витамина D (p = 0,026).

Наблюдается статистически значимое снижение уровня провоспалительных цитокинов в группе новорожденных от матерей с ГСД – концентрация ИЛ-1β и ИЛ-6 выше у детей с тяжелым дефицитом витамина D, чем у новорожденных с недостаточностью 25(ОН)D (p = 0,004 и p = 0,033 соответственно). Аналогичные данные получены в группе детей от матерей с СД I типа.

В группе детей, рожденных от матерей без эндокринной патологии, прослеживается снижение ИЛ-1β и ИЛ-6 при повышении уровня витамина D. Так, в данной группе показатель ИЛ-1β достоверно выше при тяжелом дефиците 25(ОН)D в отличие от детей, имеющих недостаточность кальцидиола (p = 0,02), а ИЛ-6 статистически значимо выше, чем у детей с дефицитом витамина D (p = 0,03).

Обсуждение

Эндокринная патология, обусловливающая формирование инсулинорезистентности, является важнейшим фактором развития гиповитаминоза D, который, в свою очередь, также оказывает крайне отрицательное влияние на течение беременности, определяя частоту осложнений во время беременности.

Л.И. Мальцевой и соавт. в 2017 г. проведена оценка состояния здоровья новорожденных в зависимости от обеспеченности их матерей витамином D во время беременности. В исследование вошли новорожденные от 101 пациентки из группы высокого риска развития преэклампсии. Беременные имели гипертоническую болезнь, патологию почек, антифосфолипидный синдром и дефицит массы тела, а также эндокринные патологии. У всех беременных на сроке 14–16 нед. гестации наряду c общеклиническим обследованием определяли степень обеспеченности витамином D по уровню 25(OH)D, витамин D-связывающего белка в сыворотке крови и снижение уровня кальция в крови. Показано, что назначение 2000 МЕ витамина D и 1,5 г кальция с начала II триместра беременности повышает обеспеченность витамином D и кальцием, предотвращает развитие осложнений у беременных и новорожденных [52].

В 2021 г. в исследовании на базе Национального медицинского центра им. В.А. Алмазова наблюдались 56 доношенных новорожденных, рожденных от матерей с нормальным индексом массы тела и с ожирением. Определялся уровень TNF-α, TGF-β, IL-18, IL-13, IL-10 и IFN-γ в пуповинной крови. У детей от матерей, страдающих ожирением, уровни TNF-α и IFN-γ в сыворотке пуповинной крови были повышены. Выявлена потенциальная связь увеличения частоты хронических воспалительных заболеваний и ожирения у детей, что подтверждает наши наблюдения иммунной дисрегуляции у потомства матерей с ожирением [53].

Заключение

Эндокринопатии у женщин зачастую сопровождаются, а в периоде беременности практически в 100% случаев осложняются, генитальной и экстрагенитальной патологией. Увеличение во всем мире доли женщин с избыточной массой тела, ожирением и нарушением толерантности к глюкозе – реальность сегодняшнего и завтрашнего дня.

Избыточная масса тела, формирующаяся инсулинорезистентность и обусловленные этим нарушения толерантности к глюкозе негативно влияют на обеспеченность витамином D, а в условиях его дефицита у плода и новорожденного, по-видимому, провоцирует избыточную продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6) как у беременных, так и у новорожденных. Относительная неэффективность приема ВМК у беременных с эндокринной патологией может объясняться двумя обстоятельствами. Во-первых, содержание холекальциферола в ВМК, предназначенных для профилактики витаминной недостаточности, как правило, не превышает 500 МЕ, в то время как у пациенток с прегравидарным ожирением, инсулинорезистентностью, манифестирующими ГСД и тем более у женщин с СД I типа имеется исходно низкий уровень витамина D и повышенный синтез лабораторных маркеров воспаления. А во-вторых, без приема беременными с СД I типа, ожирением и ГСД препаратов холекальциферола их потребности, а соответственно, и антенатальные потребности плода удовлетворены быть не могут, при этом используемые дозы должны превышать таковые для женщин без избыточной массы тела и нарушений толерантности к глюкозе. Закономерно, что стартовавшая несколько лет назад в нашей стране целенаправленная работа акушерско-гинекологической службы по внедрению системы прегравидарной и антенатальной профилактики гиповитаминоза D должна положительным образом отразиться и на течении беременности, и на обеспеченности новорожденных. 

Список литературы / References

1. Krajewska M., Witkowska-Sedek E., Ruminska M., Stelmaszczyk-Emmel A., Sobol M., Majcher A., Pyrzak B. Vitamin D effects on selected antiInflammatory and pro-inflammatory markers of obesity-related chronic inflammation. Front Endocrinol. 2022;(13):920340. https://doi.org/10.3389/fendo.2022.920340.
2. Чубаров Т.В., Бессонова А.В., Жданова О.А., Артющенко А.И., Шаршова О.Г. Факторы риска развития ожирения в различные периоды детства. Ожирение и метаболизм. 2021;18(2):163-168. https://doi.org/10.14341/omet12756.
3. Алиева Ф.Х. Особенности течения беременности и родов у пациенток с различными степенями ожирения. Пермский медицинский журнал. 2019;36(1):21-26. https://doi.org/10.17816/pmj36121-26.
4. Климов Л.Я., Атанесян Р.А., Верисокина Н.Е., Шанина С.В., Долбня С.В., Курьянинова В.А. и др. Роль эндокринной патологии матери в патогенезе нарушений внутриутробного и постнатального развития детей: современный взгляд в рамках концепции пищевого программирования (обзор литературы). Медицинский совет. 2018;(17):38-46. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2018-17-38-46.
5. Горбатенко Н.В., Беженарь В.Ф., Фишман М.Б. Влияние ожирения на развитие нарушения репродуктивной функции у женщин. Ожирение и метаболизм. 2017;1(14):3-8. https://doi.org/10.14341/omet201713-8.
6. Радзинский В.Е., Боташева Т.Л. Ожирение. Диабет. Беременность: версии и контраверсии, клинические практики, перспективы. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2020. 515 с. Режим доступа: https://medknigaservis.ru/wp-content/uploads/2020/02/NF0015674.files.pdf.
7. Moon J.H., Jang H.C. Gestational diabetes mellitus: diagnostic approaches and maternal-offspring complications. Diabetes Metab J. 2022;46(1):3-14. https://doi.org/10.4093/dmj.2021.0335.
   
8. Климов Л.Я., Верисокина Н.Е., Алавердян Л.С., Курьянинова В.А., Железнякова Т.В., Атанесян Р.А. Адипокины у детей, рожденных от матерей с ожирением. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2018;63(4):182. Режим доступа: https://cyberleninka.ru/article/n/adipokiny-u-detey-rozhdennyh-ot-materey-s-ozhireniem.
9. Платонова Н.М., Рыбакова А.А., Никанкина Л.В., Малышева Н.М., Андреева Е.Н., Покусаева В.Н. и др. Витамин D и беременность: современное состояние проблемы в центральных регионах РФ. Проблемы эндокринологии. 2020;66(6):81-87. https://doi.org/10.14341/probl12693.
10. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Зубков В.В., Курьянинова В.А., Дмитриев А.В., Мальцева Л.И. и др. Влияние витамина D на течение беременности и здоровье новорожденных и детей раннего возраста: современный взгляд на проблему. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(3):174-181. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2020-3-3-174-181.
11. Громова О.А., Тошин И.Ю. Витамин D - смена парадигмы. М.: ГЭОТАРМедиа; 2017. 576 с. Режим доступа: https://medknigaservis.ru/wp-content/uploads/2021/01/NF0018995.files_.pdf.
12. Mansur J.L., Oliveri B., Giacoia E., Fusaro D., Costanzo P.R. Vitamin D: before, during and after pregnancy: effect on neonates and children. Nutrients. 2022;14(9):19-30. https://doi.org/10.3390/nu14091900.
    
13. Thorne-Lyman A., Fawzi W.W. Vitamin D during pregnancy and maternal, neonatal and infant health outcomes: a systematic review and metaanalysis. Paediatr Perinat Epidemiol. 2012;26(1):75-90. https://doi.org/10.1111/j.1365-3016.2012.01283.x
14. Каронова Т.Л., Гринева Е.Н., Михеева Е.П., Беляева О.Д., Красильникова Е.И., Никитина И.Л. Уровень витамина D и его взаимосвязь с количеством жировой ткани и содержанием адипоцитокинов у женщин репродуктивного возраста. Проблемы эндокринологии. 2012;58(6):19-23. https://doi.org/10.14341/probl201258619-23.
15. Harvey N.C., Holroyd C., Ntani G., Javaid K., Cooper P., Moon R. Vitamin D supplementation in pregnancy: a systematic review. Health Technol Assess. 2014;45(18):34-38. https://doi.org/10.3310/hta18450.
16. Климов Л.Я., Алавердян Л.С., Верисокина Н.Е., Курьянинова В.А., Атанесян Р.А., Железнякова Т.В. и др. Клинико-антропометрические и лабораторные показатели новорожденных от матерей с нарушениями метаболизма глюкозы. Медицинский вестник Северного Кавказа. 2018;13(2):359-363. https://doi.org/10.14300/mnnc.2018.13049.
17. Баранов И.И., Дорофейков В.В., Зазерская И.Е., Заплатников А.Л., Захарова И.Н., Каронова Т.Л. и др. Междисциплинарное руководство по профилактике и лечению дефицита витамина D в прегравидарном периоде, во время беременности и после родов. СПб.: Эко-Вектор; 2020. 79 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=44361844.
18. Захарова И.Н., Мальцев С.В., Зубков В.В., Курьянинова В.А., Дмитриев А.В., Малявская С.И. и др. Витамин D, Маловесные, рожденные раньше срока и доношенные новорожденные дети: время изменить парадигму. РМЖ. Мать и дитя. 2020;3(2):142-148. https://doi.org/10.32364/2618-8430-2020-3-2-142-148.
    
19. Hossain N., Kanani F.H., Ramzan S., Kausar R., Ayaz S. Obstetric and neonatal outcomes of maternal vitamin D supplementation: results of an open label randomized controlled trial of antenatal vitamin D supplementation in Pakistani women. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2014;99(7):2448-2455. https://doi.org/10.1210/jc.2013-3491.
20. Денисова Т.Г., Грузинова Е.Н., Васильева Э.Н., Сидоров А.Е., Денисова Е.А. Обеспеченность витамином D пациенток с неразвивающейся беременностью. Acta Medica Eurasica. 2021;(1):11-17. https://doi.org/10.47026/2413-4864-2021-1-11-17.
21. Sureshchandra S., Marshall N.E., Wilson R.M., Barr T., Rais M., Purnell J.Q., Thornburg K.L., Messaoudi I. Inflammatory determinants of pregravid obesity in placenta and peripheral blood. Front Physiol. 2018;7(9):10-19. https://doi.org/10.3389/fphys.2018.01089.
22. Оразмурадов А.А., Ахматова А.Н., Аракелян Г.А., Савенкова И.В., Минаева А.В. Ожирение и гестационное увеличение массы тела в развитии гестационного сахарного диабета и его осложнений. Акушерство и гинекология. Новости. Мнения. Обучение. 2020;8(3):86-89. Режим доступа: https://acu-gin-journal.ru/ru/jarticles_acu/520.html?SSr=1901348c4a20ffffffff27c__07e60a02141313-5922.
23. Witkowska-Sedek E., Pyrzak B. Chronic inflammation and the growth hormone/insulin-like growth factor-1 axis. Cent Eur J Immunol. 2020;45(4):469-475. https://doi.org/10.5114/ceji.2020.103422.
    
24. Чабанова Н.Б., Матаев С.И., Василькова Т.Н., Трошина И.А. Метаболические нарушения при адипоцитокиновом дисбалансе и гестационные осложнения. Ожирение и метаболизм. 2017;14(1):9-16. https://doi.org/10.14341/omet201719-16.
25. Джумагазиев А.А., Конь И.Я., Безрукова Д.А., Богданьянц М.В., Акмаева Л.М., Усаева О.В. Ожирение у детей: распространенность, возможные причины и следствия. Вопросы детской диетологии. 2018;16(3):49-56. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2018-3-49-56.
26. Kesavan K., Devaskar S.U. Intrauterine Growth Restriction: Postnatal Monitoring and Outcomes. Pediatr Clin North Am. 2019;66(2):403-423. https://doi.org/10.1016/j.pcl.2018.12.009.
27. Farhangi M.A., Mesgari-Abbasi M., Hajiluian G. Adipose tissue inflammation and oxidative stress: the ameliorative effects of vitamin D. Inflammation. 2017;(40):1688-1697. https://doi.org/10.1007/s10753-017-0610-9.
28. Abell S.K., De Courten B., Boyle J. A., Teede H.J. Inflammatory and other biomarkers: role in pathophysiology and prediction of gestational diabetes mellitus. Int J Mol Sci. 2015;16(6):13442-13473. https://doi.org/10.3390/ijms160613442.
29. Прохоренко Т.С., Саприна Т.В., Будеева С.В. Перспективные маркеры риска развития и прогноза течения гестационного сахарного диабета. Терапевтический архив. 2016;88(4):112-116. https://doi.org/10.17116/terarkh2016884112-116.
30. Безрукова Д.А., Джумагазиев А.А., Отто Н.Ю., Шилина Н.М., Дикарева Л.В., Малышева И.П., Безруков Т.Д. Ранние и поздние эффекты материнского ожирения в диаде «мать-дитя». Вопросы детской диетологии. 2021;19(4):46-55. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2021-4-46-55.
31. Бельмер С.В. Частные вопросы пищевого программирования: фетальное программирование. Вопросы детской диетологии. 2016;14(1):26-31. https://doi.org/10.20953/1727-5784-2016-1-26-31.
32. Eades C.E., Cameron D.M., Evans J.M.M. Prevalence of gestational diabetes mellitus in Europe: a metaanalysis. Diabetes Res Clin Pract. 2017;(129):173-181. https://doi.org/10.1016/j.diabres.2017.03.030.
33. Масель А.С., Сабирова Э.М., Каприор Е.В., Никитина И.Л. Эволюция представлений о гестационном сахарном диабете (обзор). Педиатрия. Приложение к журналу Consilium Medicum. 2018;(3):85-91. Режим доступа: https://omnidoctor.ru/library/izdaniya-dlya-vrachey/pediatriyaconsilium-medicum/ped2018/ped2018_3/evolyutsiya-predstavleniy-ogestatsionnom-sakharnom-diabete-obzor.
34. Папышева О.В., Котайш Г.А., Савенкова И.В., Аракелян Г.А., Лукановская О.Б., Дамирова С.Ф. Влияние прегестационного ожирения на перинатальные исходы у женщин c гестационным сахарным диабетом. Акушерство и гинекология: новости, мнения, обучение. 2019;7(3 Прил.):25-30. https://doi.org/10.24411/2303-9698-2019-13903.
    
35. Pan H., Guo J., Su Z. Advances in understanding the interrelations between leptin resistance and obesity. Physiol Behav. 2014;(130):157-169. https://doi.org/10.1016/j.physbeh.2014.04.003.
36. Boriboonhirunsarn D. Second trimester weight gain > 7 kg increases the risk of gestational diabetes after normal first trimester screening. J Obstet Gynaecol Res. 2017;43(3):462-467. https://doi.org/10.1111/jog.13231.
37. Feng Y., Jiang C.D., Chang A.M., Shi Y. Interactions among insulin resistance, inflammation factors, obesity-related gene polymorphisms, environmental risk factors, and diet in the development of gestational diabetes mellitus. J Matern Fetal Neonetal Med. 2019;32(2):339-347. https://doi.org/10.1080/14767058.2018.1446207.
38. Behboudi-Gandevani S., Amiri M., Yarandi R.B., Tehrani F.R. The impact of diagnostic criteria for gestational diabetes on its prevalence: a systematic review and meta-analysis. Diabetol Metab Syndr. 2019;1(11):11. https://doi.org/10.1186/s13098-019-0406-1.
39. Zakharova I., Klimov L., Kuryaninova V., Nikitina I., Malyavskaya S., Dolbnya S. et al. Vitamin D Insufficiency in Overweight and Obese Children and Adolescents. Front Endocrinol (Lausanne). 2019;1(10):103. https://doi.org/10.3389/fendo.2019.00103.
40. Смирнова Е.Н., Шулькина С.Г. Содержание лептина, растворимых рецепторов лептина и индекса свободного лептина у больных с метаболическим. Ожирение и метаболизм. 2017;14(1):30-34. https://doi.org/10.14341/omet2017130-34.
41. Roca-Rodriguez M.D.M., Lopez-Tinoco C., Fernandez-Deudero A., Murri M., Garcia-Palacios M.V., Garcia-Valero M.D.A. Unfavorable cytokine and adhesion molecule profiles during and after pregnancy, in women with gestational diabetes mellitus. Endocrinology Diabetes Nutr. 2017;64(1):18-25. https://doi.org/10.1016/j.endinu.2016.10.003.
42. Seoane-Collazo P., Martínez-Sаnchez N., Milbank E., Contreras C. Incendiary leptin. Nutrients. 2020;12(2):472. https://doi.org/10.3390/nu12020472.
43. Климов Л.Я., Захарова И.Н., Курьянинова В.А., Никитина И.Л., Каронова Т.Л., Малявская С.И. и др. Недостаточность витамина D и ожирение у детей и подростков: насколько взаимосвязаны две глобальные пандемии. Роль витамина D в патогенезе ожирения и инсулинорезистентности (часть 1). Медицинский совет. 2017;(19):214-220. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2017-19-214-220.
44. Чистякова Г.Н., Ремизова И.И., Газиева И.А., Ляпунов В.А., Устьянцева Л.С. Особенности иммунной системы детей, родившихся у женщин с гестационным сахарным диабетом. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;60(2):42-48. Режим доступа: https://www.ped-perinatology.ru/jour/article/view/74.
45. Якорнова Г.В., Ремизова И.И., Чистякова Г.Н., Устьянцева Л.С. Динамика провоспалительных цитокинов у детей, родившихся у женщин с осложненной беременностью, в зависимости от течения раннего периода адаптации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2015;(4):50-56. Режим доступа: https://www.ped-perinatology.ru/jour/article/viewFile/135/176.
    
46. Geca T., Kwasniewska A. The influence of gestational diabetes mellitus upon the selected parameters of the maternal and fetal system of insulinlike growth factors (IGF- 1, IGF-2, IGFBP1-3) - a review and a clinical study. J Clin Med. 2020;9(10):32-56. https://doi.org/10.3390/jcm9103256.
    
47. Намазова-Баранова Л.С., Захарова И.Н., Громова О.А., Мальцев С.В., Боровик Т.Э., Плудовски П. Национальная программа «Недостаточность витамина D у детей и подростков Российской Федерации: современные подходы к коррекции». М.: ПедиатрЪ; 2018. 96 с. Режим доступа: https://www.elibrary.ru/item.asp?id=34881251.
48. Драпкина О.М., Самородская И.В., Старинская М.А., Ким О.Т., Неймарк А.Е. Ожирение: оценка и тактика ведения пациентов. М.: ФГБУ “НМИЦ ТПМ” Минздрава России; Силицея-Полиграф, 2021. 174 с. Режим доступа: https://gnicpm.ru/wp-content/uploads/2020/01/e-monography_obesity.pdf.
    
49. Дедов И.И., Краснопольский В.И., Сухих Г.Т. Российский национальный консенсус «Гестационный сахарный диабет: диагностика, лечение, послеродовое наблюдение». Сахарный диабет. 2012;58(4):4-10. https://doi.org/10.14341/2072-0351-5531.
    
50. Волкова М.А. Структура экстрагенитальной патологии у беременных. Вестник Ивановской медицинской академии. 2021;26(2):53-54. https://doi.org/10.52246/1606-8157_2021_26_2_53.
51. Дударева Ю.А., Сероштанова Д.Н. Роль эндотелиальной дисфункции и субклинического воспаления в развитии акушерских и перинатальных осложнений у пациенток с сахарным диабетом. Acta Biomedica Scientifica. 2021;6(3):9-16. https://doi.org/10.29413/ABS.2021-6.3.1.
52. Васильева Э.Н., Мальцева Л.И., Денисова Т.Г., Герасимова Л.И. Особенности состояния здоровья новорожденных в зависимости от обеспеченности их матерей витамином D во время беременности. Казанский медицинский журнал. 2017;98(5):691-695. https://doi.org/10.17750/KMJ2017-691.
53. Новикова В.П., Петренко Ю.В., Иванов Д.О., Прокопьева Н.Э., Гурина О.П., Блинов А.Е. и др. Цитокиновый статус новорожденных детей, матери которых страдают ожирением. Вопросы детской диетологии. 2021;19(4):76-80. https://doi.org/10.20953/2224-5448-2020-3-11-14.