Содержание

1. Фармакология тетрациклинов


2. Влияние тетрациклинов на кости и слизистую оболочку полости рта


3. Влияние тетрациклинов на зубы


4. Диагноз тетрациклиновых зубов


5. Лечение тетрациклином/миноциклином: окрашенные зубы


6. Выводы по теме


7. Список литературы

Тетрациклины были разработаны в 1948 году как антибиотики широкого спектра действия, которые можно использовать для лечения распространенных инфекций у детей и взрослых. Одним из побочных эффектов этой группы веществ является их встраивание в ткани с образованием кальцинатов. Первое упоминание об изменении цвета зубов у детей, вызванном тетрациклинами, относится к 1956 г., а впоследствии появился ряд сообщений, в которых тетрациклин приводил и к гипоплазии эмали. В наше время известно, что эта группа антибиотиков обладает способностью хелатировать ионы кальция и таким образом встраиваться в зубы, хрящи и кости. Хотя этот побочный эффект неоднократно демонстрировался у детей, есть также некоторые сообщения об окрашивании зубов тетрациклином и производными у взрослых.

Фармакология тетрациклинов

Тетрациклины представляют собой антибиотики широкого спектра действия, обладающие активностью в отношении как грамположительных, так и грамотрицательных бактерий, а также микоплазменных, риккетсиозных и хламидийных инфекций. Все тетрациклиновые соединения состоят из четырех конденсированных циклических колец, что и дало название тетрациклинам.

Производные тетрациклина состоит лишь из незначительно измененных химических компонентов, связанных с этой основной кольцевой структурой. Тетрациклин, окситетрациклин, хлортетрациклин, доксициклин и миноциклин обычно используются в этом качестве. Все они имеют схожий спектр активности, и устойчивость к одному может указывать на устойчивость ко всем из них.

Тетрациклины считаются бактериостатическими, но в высоких концентрациях могут оказывать бактерицидное действие. Препараты связываются с 30S-субъединицами бактериальных рибосом и специфически ингибируют связывание аминоацил-т-РНК с акцепторным участком рибосомы и, таким образом, ингибируют синтез белка у чувствительных микроорганизмов. Эти противомикробные препараты обычно принимают перорально, но всасывание из желудочно-кишечного тракта является неполным и непостоянным, и на него отрицательно влияет присутствие пищи и двух- или трехвалентных катионов. Двумя исключениями являются миноциклин и доксициклин, которые хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте даже в присутствии пищи.

Эти препараты проникают через плаценту и могут оказывать токсическое воздействие на развивающийся плод, поэтому противопоказаны при беременности. Токсическое воздействие на развивающийся плод включает изменение цвета зубов, гипоплазию эмали и угнетение роста костей на 40%. Связывание тетрациклинов с белками плазмы весьма вариабельно, но распределение широко распространено и происходит во всех тканях и жидкостях, включая кости и зубы.

Тетрациклины выводятся с мочой и фекалиями, при этом мочевыводящий путь является наиболее важным для большинства этих препаратов. Препараты не следует давать кормящим матерям, так как они также выделяются с грудным молоком. Беременные женщины особенно восприимчивы к поражению печени, вызванному тетрациклином.

Серьезные реакции возникают редко. Тошнота, изжога, боль в эпигастрии, рвота и диарея чаще встречаются при ТХН, чем при большинстве других перорально вводимых антибиотиков.

Фотосенсибилизация может возникнуть, особенно в солнечном климате, и заключается в повышенной чувствительности кожи к воздействию солнца. 

Сообщалось о суперинфекции, связанной с Candida albicans. Сообщалось, что миноциклин вызывает головокружение, головокружение и шум в ушах. Все тетрациклины откладываются в кальцифицирующихся участках костей и зубов, и могут вызывать обесцвечивание.

Влияние тетрациклинов на кости и слизистую оболочку полости рта

Эти препараты обладают сродством к кальцифицированным тканям, откладываются и сохраняются в остеогенетических участках нормальной кости. Сродство к минерализующей ткани является результатом связывания с кальцием с образованием комплекса тетрациклин-ортофосфат кальция. Чем быстрее скорость минерализации, тем больше откладывается тетрациклина.

При воздействии ультрафиолетового (УФ) света на кость, окрашенную тетрациклином, она проявляет желтую флуоресценцию. Следовательно, тетрациклины используются в исследованиях костей в качестве жизненно важного флуоресцентного красителя для измерения скорости образования костей. Эти агенты, как правило, остаются в зонах окостенения в течение некоторого времени после системного введения.

Было показано, что миноциклина гидрохлорид, полусинтетическое производное тетрациклина, часто используемое для лечения акне, вызывает пигментацию различных тканей, включая кожу, щитовидную железу, ногти, склеру, зубы, конъюнктиву, язык и кости.

Замечательным побочным эффектом миноциклина на кости является единичные случаи появления «черных костей». Окрашенная миноциклином кость не флуоресцирует в УФ-свете. Пигментация костей наиболее распространена под полупрозрачной слизистой оболочкой переднего альвеолярного отростка верхней и нижней челюсти, за ней следует слизистая оболочка заднего языка и твердого неба.

Прикрепленная десна, язык и слизистая оболочка щек обычно не поражаются, заболеваемость увеличивается при длительном применении, и примерно у 10% пациентов, принимавших миноциклин в течение более одного года, развивалась черная пигментация кости в полости рта. Более того, этот показатель увеличился до 20% после 4 лет приема миноциклина.

Влияние тетрациклинов на зубы

Способность тетрациклина окрашивать зубы во время одонтогенеза хорошо известна уже почти пять десятилетий. Тетрациклины могут вызывать обесцвечивание и гипоплазию эмали как молочных, так и постоянных зубов, если их применять в период развития зубов. Основными факторами, влияющими на количество отложений тетрациклинов, являются дозировка, продолжительность лечения, стадия минерализации зубов и активность процесса минерализации.

Изменение цвета, которое является постоянным, варьирует от желтого или серого до коричневого в зависимости от дозы или типа полученного препарата по отношению к массе тела. После прорезывания зубов и воздействия света флуоресцентное желтое обесцвечивание постепенно в течение месяцев или лет меняется на нефлуоресцентный коричневый цвет. Губные поверхности окрашенных в желтый цвет передних зубов со временем потемнеют, в то время как небные поверхности и щечные поверхности жевательных зубов останутся желтыми.

Это превращение, вероятно, является результатом окисления тетрациклина под действием света. Обызвествление молочных зубов начинается примерно в конце четвертого месяца беременности и заканчивается примерно в 11–14-месячном возрасте. Постоянные зубы начинают кальцифицироваться после рождения и не подвержены воздействию тетрациклинов в пренатальный период. Обызвествление постоянных зубов завершается к 7–8 годам, за исключением третьего моляра («зубы мудрости»).

Поэтому следует избегать назначения тетрациклинов беременным женщинам во 2-м или 3-м триместре беременности и детям до 8 лет, поскольку это может привести к изменению цвета и гипоплазии эмали. 

Связь между окрашиванием и гипоплазией эмали в результате высоких доз тетрациклина при кальцификации возможна, но также спорна. Гипоплазия эмали также может быть следствием детского заболевания, наследственных дефектов формирования эмали или недоношенности ребенка; все они, как известно, вызывают дефекты эмали.

Также сообщалось об изменении цвета зубов у взрослых после длительного приема тетрациклина и миноциклина. Сообщается, что распространенность окрашивания тетрациклином и миноциклином составляет 3–4% и 3–6% соответственно.

Окрашивание миноциклином характеризуется потемнением коронок от сине-серого до серого оттенка и «черным» или «зеленым» потемнением корней прорезавшихся зубов. Миноциклин отличается от других тетрациклинов тем, что хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и хелатируется с железом с образованием нерастворимых комплексов, что может спровоцировать окрашивание зубов.

«Железная» является одной из трех теорий механизма обесцвечивания миноциклина. Другие теории касаются внешних и внутренних факторов. Внешняя теория основана на том факте, что миноциклин выделяется в высокой концентрации в десневой жидкости и обладает способностью минерализовать эмаль in vitro.

Этот процесс может позволить миноциклину окрашивать или травить эмаль, диффундируя через пульпу или воздействуя на одонтогенез. Внутренняя теория предполагает, что по мере всасывания миноциклин связывается с белками плазмы и распределяется по различным тканям организма. Некоторые из этих тканей обладают высоким сродством к миноциклину, например, коллагеновая ткань, присутствующая в пульпе, дентине, цементе и кости. В этих тканях лекарство затем окисляется и превращается в пигментированный побочный продукт.

Основываясь на теории о том, что пигмент является продуктом реакции окисления, была выдвинута гипотеза и было продемонстрировано в эксперименте, что антиоксидант, такой как витамин С, может блокировать образование миноциклинового пигмента на животной модели. Этот вывод необходимо подтвердить дополнительными лонгитюдными исследованиями.

Диагноз тетрациклиновых зубов

Важно распознавать другие причины окрашивания зубов, чтобы различать окрашивание тетрациклином, окрашивание миноциклином и другие внутренние или внешние проблемы окрашивания зубов. Были опубликованы отличные обзоры аномалий зубов с пятнами и обесцвечиванием.

При окрашивании тетрациклином место обесцвечивания зуба на коронке зуба совпадало со стадией развития этой части зуба во время приема тетрациклина. Постоянные зубы имеют менее интенсивное, но более диффузное окрашивание, чем молочные зубы. Характер окраски со временем меняется; желтая окраска темнеет и переходит в коричневатую окраску. Пораженные зубы флуоресцируют ярко-желтым цветом в ультрафиолетовом свете в темной комнате.

При окрашивании миноциклином крайне важно отличить яркий сине-серый оттенок, связанный с этим препаратом, от других поверхностных пятен. Точно так же некроз пульпы зуба или кровоизлияние могут проявлять такое же обесцвечивание и могут быть перепутаны с миноциклиновым окрашиванием. Таким образом, проверка жизнеспособности пульпы и тщательный сбор стоматологического анамнеза исключают возможность патологии пульпы. До сих пор ведутся споры о том, какая часть зуба больше всего поражается при окрашивании миноциклином.

Считается, что миноциклиновая пигментация вызывает отчетливую сине-серую полосу изменения цвета в резцовой и средней трети коронки, тогда как изменение цвета, вызванное тетрациклинами, более выражено в десневой трети коронки.

Лечение тетрациклином/миноциклином: окрашенные зубы

Изменение цвета, вызванное тетрациклином/миноциклином, не может быть устранено. Окрашивание постоянных зубов создает эстетическую и психологическую проблему, по поводу которой пациенты могут обратиться за советом и лечением для улучшения своего внешнего вида.

Лечение может включать отбеливание живых или депульпированных зубов, которое осветлит обесцвечивание, но оставит полупрозрачный их вид.

Поскольку окрашивание тетрациклинами является естественным, метод отбеливания чаще всего частично успешен. Другие варианты включают размещение композитных смол или фарфоровых ламинированных виниров или фарфоровых коронок с полным покрытием для физического покрытия зубов.

Выводы по теме

Медицинская и стоматологическая литература содержит обширные научные данные о том, что как тетрациклин, так и его производные вызывают собственное окрашивание полости рта и зубов у детей в период остеогенеза и одонтогенеза.

Следовательно, тетрациклины противопоказаны во время беременности и детям до 8 лет. Также сообщалось, что тетрациклин и миноциклин вызывают внутреннее окрашивание зубов и полости рта у взрослого населения. Распространенность этих побочных эффектов составляет примерно 3-6%. Большая часть литературы состоит из описания клинических случаев.

Есть несколько лонгитюдных исследований. Продольные клинические испытания могут предоставить исчерпывающую информацию о распространенности, тяжести, этиологии и клинической картине окрашивания тетрациклином и миноциклином у взрослого населения, а также о том, как с ним можно бороться наиболее эффективно.

Список литературы / References

1. Atkinson HF, Hartcourt JK. Tetracyclines in human dentine // Nature 1962; 195: 508–509.


2. Baughman R. Testing your diagnostic skills. Case, 1. Minocylcine staining // Todays FDA 2001; 13: 23.


3. Bevelander G, Rolle GK, Cohlan SG. The effect of the administration of tetracycline on the development of teeth // J Dent Res 1961; 40: 1020–1024.


4. Cheek CC, Heymann HO. Dental and oral discoloration associated with minocycline and other tetracycline analogs // J Esthet Dent 1999; 11: 43–48.


5. Cohen BD, Abrams BL. An unsual case of stained roots of unerupted third molars // Gen Dent 1989; 37: 342–343.


6. Cohlan SQ. Tetracycline staining of teeth // Teratology 1977; 15: 127–129.


7. Conchie JM, Munroe JD, Anderson DD. The incidence of staining of permanent teeth by the tetracyclines // Can Med Assoc J 1970; 103: 351–356.


8. Dayan D, Heifferman A, Gorski M, et al. Tooth discoloration- Extrinsic and intrinsic factors // Quintessence Int 1983; 14: 195–199. 


9. Eisen D, Hakim M. Minocycline-induced pigmentation: Incidence, prevention and management // Drug Safety 1998; 18: 431–440.


10. Eisen D. Disorders of pigmentation in the oral cavity // Clinics Dermatol 2000; 18: 579–587.


11. Eisen D. Minocycline-induced oral hyperpigmentation // Lancet 1997; 349: 400.


12. Eisenberg E, Bernick SM. Anomalies of the teeth with stains and discolorations // J Prev Dent 1975; 2: 7–20.


13. Flemming P, Witkop CJ, Kuhlmann WH. Staining and hypoplasia of enamel caused by tetracycline: case report // Pediatr Dent 1987; 9: 245–246.


14. Gilbertson EM. Development of periarticular osteophytes in experimentally induced osteoarthritis in the dog. A study using microradiographic, microangiographic, and fluorescent bone-labelling techniques // Ann Rheumatic Dis 1975; 34: 12–25.


15. Giunta JL, Tsamtsouris A. Stains and discolorations of teeth: Review and case reports // J Pedod 1978; 2: 175–182.


16. Grossman ER. Tetracycline and staining of the teeth (letter) // JAMA 1986; 255: 2442–2443.


17. Ibsen KH, Urist MR. The biochemistry and the physiology of the tetracyclines: with special reference to mineralized tissues // Clin Orthop 1964; 32: 143–169.


18. Jackson R. Tetracycline staining of wisdom teeth // Cutis 1979; 23: 613–616


19. Livingston HM, Dellinger TM. Intrinsic staining of teeth secondary to tetracycline // Ann Pharmacotherapy 1998; 32:607–608.


20. Maluche HH, Faugere MC, Rush M, et al. Osteoblastic insufficiency is responsible for maintenance of osteopenia after loss of ovarian function in experimental beagle dogs // Endocrinol 1986; 119: 2649–2654.


21. Martin ND, Barnard PD. The prevalence of tetracycline staining in erupted teeth // Med J Austr 1969; 1: 1286–1289.


22. McKenna BE, Lamey PJ, Kennedy JG, et al. Minocyclineinduced staining of the adult permanent dentition: a review of the literature and report of a case // Dental Update 1999; 26: 160–162.


23. Mello HS. The mechanism of tetracycline staining in primary and permanent teeth // J Dent Child 1967; 34: 478–487.


24. Meyerson MA, Cohen PR, Hymes SR. Tongue hyperpigmentation associated with mynocycline therapy // Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 1995; 79: 180–184.


25. Poliak SG, DiGiovanna JJ, Gross EG. Minocyclineassociated tooth discoloration in young adults // JAMA 1985; 254: 2930–2932.


26. Primosh RE. Tetracycline discoloration, enamel defects and dental caries in patient with cystic fibrosis // Oral Surg Oral Med Oral Pathol 1980; 50: 301–308.


27. Roberts WE, Turley PK, Bresniak N. Bone physiology and metabolism // Calif Dent Assoc J 1987; 15: 54–61.


28. Rosen T, Hoffmann TJ. Minocycline-induced discoloration of the permanent teeth // J Am Acad Dermatol 1989; 21:569.


29. Sadan A, Lemon RR. Combining treatment modalities for tetracycline-discolored teeth // Int J Periodont Rest Dent 1998; 18: 565–571.


30. Sande MA, Mandell GL. Tetracyclines, chloramphenicol, erythromycin, and miscellaneous antibacterial agents. In: Goodman Gilman A, Rall TW, Nies AS, Taylor P, ed. The Pharmacological Basis of Therapeutics , 8th edn. New York, NY: Macmillan Publishing Co., 1990: 1117–1125.


31. Scoop IW, Kazandjian G. Tetracycline-induced staining of teeth // Postgraduate Med 1986; 79: 202–203.


32. van der Bijl P, Pitigoi-Aron G. Tetracyclines and calcified tissues // Ann Dent 1995; 54: 69–72.


33. Westbury LW, Najera A. Minocycline-induced intraoral pharmacogenic pigmentation: Case reports and review of the literature // J Periodontol 1997; 68: 84–91.


34. Wragg PF, Tulloch EN. A rationale for treating tetracycline discoloured teeth // Restorative Dentistry 1987; 3: 28–34.