Журнал "Медицинский совет" №6/2022

DOI: 10.21518/2079-701X-2022-16-6-83-91

А.И. Парусов¹, И.Д. Лоранская¹, К.А. Акмалова¹, Ж.А. Созаева¹, О.Л. Туркина², М.С. Застрожин¹, Д.А. Сычев¹

¹ Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования; 125993, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1
² Городская клиническая больница имени братьев Бахрушиных; 107014, Россия, Москва, ул. Стромынка, д. 7

Введение. Несмотря на огромное множество современных рекомендаций по лечению больных циррозом печени, до сих пор отсутствует четкая схема назначения неселективных бета-адреноблокаторов (β-АБ).

Цель. Оценить влияние носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной гемодинамики у больных циррозом печени на фоне терапии пропранололом.

Материалы и методы. В исследование включено 60 пациентов с синдромом портальной гипертензии и установленным диагнозом цирроза печени. Проведено динамическое измерение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления, до  лечения и  через 14  дней на  фоне терапии пропранололом в  суточной дозе 30  мг. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10  и CYP2D6*41  осуществлено методом полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-time PCR).

Результаты. Положительная гемодинамика в  виде снижения систолического и  диастолического артериального давления, увеличения средней линейной скорости кровотока воротной вены по сравнению с исходным наблюдалась у 41 пациента. САД и  ДАД снизилось на  8,05  мм  рт.  ст.  (р = 0,006) и  4,51  мм  рт.  ст.  (р = 0,037) соответственно. ЧСС снизилась на 11,4 уд/мин (р < 0,001). Построенный нами регрессионный анализ выявил наличие статистически значимого влияния носительства полиморфного маркера CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097) на терапевтический эффект пропранолола (p >< 0,05). Статистически значимого влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 выявлено не было (р > 0,05). Убедительного достоверного влияния полиморфизма гена CYP2D6 на динамику ЧСС не выявлено (p > 0,05).

Выводы. Определено влияние носительства полиморфного маркера CYP2D6*4  (G1846A, rs3892097) на  гемодинамический эффект пропранолола у  пациентов с  циррозом печени российской популяции. У  носителей гомозиготного генотипа GG по CYP2D6*4 наблюдается более выраженная положительная динамика по снижению артериального давления на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом GA. По результатам исследования модернизирован уже имеющийся алгоритм персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами с  использованием генотипирования по  CYP2D6. Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3  (A2549del, rs4986774), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852) и CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) не оказывает влияние на эффективность терапии пропранололом у больных циррозом печени. 

Для цитирования: Парусов А.И., Лоранская И.Д., Акмалова К.А., Созаева Ж.А., Туркина О.Л., Застрожин М.С., Сычев Д.А. Влияние полиморфизма гена CYP2D6 на показатели центральной гемодинамики у пациентов с портальной гипертензией, принимающих пропранолол. Медицинский Совет. 2022;(6):83-91. https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-6-83-91

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

CYP2D6 gene polymorphism effect
on central hemodynamic parameters in patients with portal hypertension taking propranolol

Andrei I. Parusov¹, Irina D. Loranskaya¹, Kristina A. Akmalova¹, Zhannet A. Sozaeva¹, Olga L. Turkina², Michael S. Zastrozhin¹, Dmitry A. Sychev¹

¹ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia
² City Clinical Hospital named after the Bakhrushin Brothers; 7, Stromynka St., Moscow, 107014, Russia

Introduction. Despite the huge number of modern recommendations for the treatment of patients with liver cirrhosis, there is still no clear scheme for prescribing non-selective beta-blockers.

Aim. To evaluate effect of polymorphic markers CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 carriage on central hemodynamics in patients with liver cirrhosis during propranolol therapy.

Materials and methods. The study included 60 patients with liver cirrhosis who received propranolol therapy at a daily dose of 30 mg for 14 days. The efficacy of treatment was assessed by dynamic measurement of heart rate, systolic and diastolic blood pressure, ultrasonography measuring the linear blood flow velocity of portal vein. Genotyping of CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 was carried out by real-time polymerase chain reaction.

Results and discussion. Positive hemodynamics in the form of a decrease in systolic and diastolic blood pressure, an increase in the average linear blood flow velocity of the portal vein compared with the baseline was observed in 41 patients. SBP and DBP decreased by 8.05 mm Hg (p = 0.006) and 4.51 mm Hg (p = 0.037), respectively. Our regression analysis revealed the presence of a statistically significant effect of carriage of the CYP2D6*4 polymorphic marker on the therapeutic effect of propranolol (p < 0.05). No statistically significant effect of polymorphic markers CYP2D6*3, CYP2D6*10 and CYP2D6*41 was found (p > 0.05).

Conclusion. The influence of carriage of the polymorphic marker CYP2D6*4 on the hemodynamic effect of propranolol in patients with liver cirrhosis of the Russian population was determined. In carriers of the homozygous GG genotype for CYP2D6*4, there is a more pronounced positive trend in lowering blood pressure during propranolol therapy, in contrast to patients with a heterozygous GA genotype. Based on the results of the study, the existing algorithm for personalizing the treatment of patients with liver cirrhosis with non-selective β-blockers using CYP2D6 genotyping was modernized.

For citation: Parusov A.I., Loranskaya I.D., Akmalova K.A., Sozaeva Z.A., Turkina O.L., Zastrozhin M.S., Sychev D.A. CYP2D6 gene polymorphism effect on central hemodynamic parameters in patients with portal hypertension taking propranolol. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2022;(6):83-91. (In Russ.) https://doi.org/10.21518/2079-701X-2022-16-6-83-91

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Введение

В последние годы отмечается неуклонный рост числа больных циррозом печени. По статистическим данным Всемирной организации здравоохранения, с 2019 г. по сегодняшний день это заболевание входит в десятку причин мировой смертности, что характеризует данную патологию как грозную медико-социальную и экономическую проблему . В Российской Федерации также с каждым годом регистрируется все больше больных с диагнозом «цирроз печени», установленным впервые в жизни, и к 2020 г. это количество стойко достигло 13,2 на 100 тыс. населения страны .

Ведущим патогенетическим синдромом цирроза печени является портальная гипертензия. Проявления данного симптомокомплекса полисистемны, самое острое и тяжелое из которых – варикозное расширение вен пищевода (ВРВП) и желудка, осложненное кровотечением. В настоящее время проблема профилактики развития такого кровотечения является весьма актуальной. С этой целью современные клинические рекомендации по лечению больных циррозом печени включают назначение неселективных β-адреноблокаторов (β-АБ) [1].

Широко используемым представителем данной фармакологической группы многие годы является пропранолол. Препарат обладает антигипертензивным, антиангинальным и антиаритмическим эффектом. Кроме того, он способен снижать давление в системе воротной вены, препятствуя тем самым развитию кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка [2].

Фармакодинамический механизм действия пропранолола основан на комбинации блокады β₁-адреноблокаторов (практически на 30% снижается сердечный выброс, что улучшает гипердинамический циркуляторный статус) и β₂-адреноблокаторов (создается неограниченная α1-адренергическая активность симпатоадреналовой системы на артериолы внутренних органов, приводящая к спланхнической вазоконстрикции и снижению венозного притока в воротную вену на 35%) [3, 4].

В клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению больных циррозом печени рекомендовано назначать пропранолол в такой дозе, которая снижает частоту пульса на 25% в покое или до 55 уд/мин при исходной брадикардии. Доза может варьировать от 30 до 320 мг/сут [1, 5, 6]. Четкой схемы назначения пропранолола также нет и в зарубежных гайдлайнах. В клинических рекомендациях Европейской ассоциации по изучению печени (EASL) от 2018 г. сказано, что применение неселективных β-адреноблокаторов у пациентов с циррозом печени должно основываться на оценке соотношения риска/пользы для больного и его показателях центральной гемодинамики [7]. Таким образом, на сегодняшний день отсутствует персонализированный подход к лечению пациентов с портальной гипертензией неселективными β-адреноблокаторами.

Кроме того, в ряде случаев β-адреноблокаторы не оказывают положительного гемодинамического эффекта. Подобные ситуации в клинической практике возникают у больных с нарушением печеночной функции или в анамнезе которых были диагностированы кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода. По данным различных источников, снижение эффективности пропранолола у таких пациентов наблюдается в 60–70% [8, 9]. Кроме того, как и у большинства лекарственных средств, β-АБ обладают нежелательными побочными реакциями, к самым грозным из которых относятся выраженная брадикардия, артериальная гипотония, атриовентрикулярная блокада 3-й степени и бронхоспазм [10].

В связи с вышесказанным возникает необходимость определения предикторов положительного гемодинамического ответа на действие неселективных β-адреноблокаторов для прогнозирования эффективности и обеспечения безопасности лечения.

Цитохром 2D6 (CYP2D6) является изоферментом цитохрома P450. Установлено, что CYP2D6 отвечает за метаболизм от 20 до 30% лекарственных препаратов [11, 12]. К этим препаратам относятся трициклические антидепрессанты, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, антагонисты 5НТ3-рецепторов, антипсихотики, опиаты, амфетамины, а также антиаритмические средства и неселективные β-адреноблокаторы, в т. ч. пропранолол [13]. Метаболизм последнего осуществляется за счет реакции 4-гидроксилирования [14].

Одна из основных особенностей CYP2D6 – значительная вариабельность его активности в популяции. Основная причина вариабельности – генетический полиморфизм, т. е. существование различных аллелей гена CYP2D6. Наиболее часто встречающиеся аллели CYP2D6 представлены следующими функциональными группами: с нормальной функцией (например, CYP2D6*1, *2 и *35), со сниженной функцией (например, CYP2D6*9, *10, *17, *29 и *41) и нефункциональные аллельные варианты (CYP2D6*3, *4, *6, *7, *8, *11, *12, *14, *15, *19, *20) [15].

Проведен ряд научных работ по изучению влияния полиморфизма гена CYP2D6 на гемодинамический эффект β-адреноблокаторов. В научном исследовании H. Wuttke по изучению генотипа CYP2D6 у 26 пациентов с серьезными нежелательными реакциями метопролола (коллапс, асистолия, выраженная брадикардия, атриовентрикулярная блокада III степени) показано, что 38% из исследуемой группы больных были гомозиготами по функционально дефектным аллельным вариантам гена CYP2D6. Эта частота была в 5 раз выше по сравнению с пациентами, у которых не наблюдались серьезные нежелательные реакции при применении метопролола [16].

В работе М. Власкиной [17] продемонстрировано, что у носителей гетерозиготного генотипа GA гена CYP2D6 целевые значения показателей центральной гемодинамики достигаются быстрее при титровании дозы β-адреноблокатора метопролола, чем у больных с гомозиготным генотипом GG. В 2015 г. Н. Поздняковым и соавт. [18] показано, что у носителей «медленных» аллельных вариантов гена CYP2D6*10, CYP2D6*4, в отличие от носителей «нормальных» аллелей, при приеме сопоставимых доз метопролола выявляется большее снижение частоты сердечных сокращений: в 1,6 раза для CYP2D6*10 и в 1,7 раза для CYP2D6*4.

Для носителей полиморфизмов, изменяющих активность фермента CYP2D6, необходим индивидуальный подбор дозировок лекарственных средств. Воздействие ингибирующих веществ на CYP2D6 приводит к повышению концентрации лекарственных средств в организме и их длительной циркуляции, усилению фармакологического эффекта или развитию нежелательных побочных реакций. Следует отметить, что в настоящее время определение аллельных вариантов гена CYP2D6 со сниженной функцией уже используется для выбора доз трициклических антидепрессантов и нейролептиков, что дает возможность внедрения фармакогенетического тестирования с целью корректного назначения схем лечения и неселективных β-адреноблокаторов, таких как пропранолол. У «медленных» метаболизаторов концентрация пропранолола в крови выше, чем у «экстенсивных», что может быть связано с носительством аллельного варианта CYP2D6*4. Следовательно, изучение влияния полиморфизма гена CYP2D6 на гемодинамический ответ при применении пропранолола может быть основой для прогнозирования эффективности данного препарата и персонализации применения β-адреноблокаторов у пациентов с циррозом печени.

В недавно проведенной нами научной работе [19] выявлена ассоциация полиморфизма гена CYP2D6*4 с гемодинамическим эффектом пропранолола по изменению средней линейной скорости кровотока воротной вены у пациентов с циррозом печени. Исследование продемонстрировало, что у пациентов с гомозиготным генотипом GG по полиморфному маркеру CYP2D6*4 отмечается наиболее оптимальный ответ по регрессу проявлений синдрома портальной гипертензии на фоне терапии пропранололом в дозе по 10 мг 3 раза в день, чем у носителей гетерозиготного генотипа GA (р < 0,05) [20]. Результат оценки влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 не выявил статистической значимости [19].

Малочисленность научных работ по изучению влияния полиморфизма гена CYP2D6 на гемодинамический эффект пропранолола при синдроме портальной гипертензии у больных циррозом печени и отсутствие подобных исследований с участием пациентов российской популяции подчеркивает важность проведения научного исследования для поиска решения этой проблемы.

Цель исследования – оптимизация эффективности фармакотерапии β-адреноблокаторами синдрома портальной гипертензии у больных циррозом печени с использованием фармакогенетических технологий. В задачи исследования входила оценка влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной и портальной гемодинамики у больных циррозом печени на фоне терапии пропранололом.

Материалы и методы

Исследование выполнено на клинической базе кафедры гастроэнтерологии ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» и в отделе молекулярной медицины Научно-исследовательского института молекулярной и персонализированной медицины ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России.

Критерии включения: подтвержденный диагноз цирроза печени различной этиологии, класса А, В и С по Чайлд – Пью, возраст менее 75 лет и наличие подписанного пациентом информированного добровольного согласия на участие в исследовании и обработку персональных данных. Критерии невключения: наличие противопоказаний к применению пропранолола, регламентированных в утвержденных Министерством здравоохранения РФ инструкциях по медицинскому применению препарата (гиперчувствительность к любому компоненту препарата, атриовентрикулярная блокада II и III степени, синоатриальная блокада, синусовая брадикардия (частота сердечных сокращений менее 55 уд/мин), синдром слабости синусового узла, артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт. ст.), хроническая сердечная недостаточность II Б – III стадии, острая сердечная недостаточность, кардиогенный шок, беременность, грудное вскармливание); одновременный прием следующих лекарственных средств: ингибиторов изофермента CYP2D6 (дезипрамин, пароксетин, ритонавир, сертралин, хинидин, тербинафин, флуоксетин, целекоксиб, пропафенон и дифенгидрамин), лекарственных средств, метаболизм которых осуществляется посредством деятельности цитохрома 2D6 (амитриптилин, кодеин, галоперидол, имипрамин, метопролол, нортриптилин); перенесенное пациентом кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода во время настоящей госпитализации, а также сопутствующее онкологическое заболевание.

Группа исследуемых пациентов составила 60 больных с диагнозом «цирроз печени». Для установки диагноза были использованы клинические (сбор жалоб и анамнеза, общий визуальный осмотр, измерение объема живота, перкуссия и пальпация живота с определением размеров печени и селезенки по Курлову) и лабораторные методы исследования (общие анализы крови и мочи, биохимический анализ крови с определением уровня концентрации общего и прямого билирубина, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, гамма-глутамилтрансферазы, глюкозы, креатинина и мочевины). С целью определения степени тяжести цирроза печени выбрана классификация заболевания по Чайлд – Пью (с учетом измерения уровня билирубина и альбумина крови, МНО или протромбинового индекса, степени выраженности асцита и печеночной энцефалопатии, определенной методом связи чисел). Для выявления варикозного расширения вен пищевода, печеночной гастропатии и признаков кровотечения применялась эзофагогастродуоденоскопия. Для определения степени тяжести синдрома портальной гипертензии проведено ультразвуковое измерение диаметра и скорости кровотока воротной вены.

Исследование состояло из двух этапов. До начала лечения всем 60 пациентам проведен полный физикальный осмотр с измерением частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления методом Короткова.

Для исследования полиморфизма гена CYP2D6 применен метод полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (real-timePCR). Венозную кровь пациентов собирали в первый день исследования в вакуумные пробирки с ЭДТА-К3 IMPROVACUTER (Guangzhou Improve Medical Instruments Co., Ltd, Китай). Выделение геномной ДНК из цельной крови осуществлялось с помощью набора реагентов S-Сорб для выделения ДНК на кремниевом сорбенте (ООО «Синтол», Россия). Носительство полиморфных маркеров CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774), CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852), CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) и определялось с помощью коммерческих наборов реагентов для определения соответствующих полиморфизмов (ООО «Синтол», Россия, и TaqMan^®SNP Genotyping Assays и TaqMan Universal Master Mix II, no UNG, Applied Biosystems, США) методом ПЦР в реальном времени на приборе CFX96 Touch Real Time System с ПО CFX Manager версии 3.0 (BioRad, США).

Далее всем пациентам назначен пропранолол в дозе 10 мг 3 раза в день. Второй этап исследования включал оценку эффективности терапии с помощью повторного измерения ЧСС, САД, ДАД. За критерий ответа на терапию пропранололом мы принимали любое снижение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления. С целью оценки влияния носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3 (A2549del, rs4986774), CYP2D6*4 (G1846A, rs3892097), CYP2D6*10 (C100T, rs1065852) и CYP2D6*41 (G2988A, rs28371725) на гемодинамический эффект пропранолола в рамках научного поиска в качестве критерия ответа принималось снижение ЧСС и увеличение СЛСКВ на ≥ 10% и ≥ 20% по сравнению с исходными показателями.

Для проведения статистической обработки данных применены современные методы с использованием актуальных вычислительных программ [21]. При сравнении количественных и качественных признаков проводилась оценка нормальности распределения с помощью теста Колмогорова – Смирнова и Шапиро – Уилка с последующим использованием критерия Манна – Уитни. Достоверность результатов сравнения качественных признаков оценивали с помощью непараметрического критерия согласия Пирсона (Хи-квадрат). Для проверки различий между двумя выборками парных или независимых измерений использовали непараметрический статистический критерий Вилкоксона. С целью оценки влияния носительства полиморфных маркеров A2549del, G1846A, C100T и G2988A гена CYP2D6 на эффективность терапии пропранололом у пациентов с циррозом печени была построена унивариативная логистическая регрессионная модель. Вычисления осуществлялись на персональном компьютере с операционной системой Windows 10 «Домашняя» с использованием лицензионного программного продукта STATISTICA v10.0 (StatSoft Inc., США).

Результаты

Исследуемая группа пациентов из 60 человек составила 34 мужчины и 26 женщин. По возрастной характеристике преобладающее большинство представляли лица возрастом от 36 до 65 лет. Генез цирроза у них доминировал алкогольный – 36 человек, а также вирусный (в исходе гепатита С) и их комбинации – 14 пациентов. Кроме того, определялись случаи НАЖБП и поражение печени лекарственной и токсической этиологии. По тяжести состояния больных преимущественно представляли классы В и С по Чайлд – Пью: 38 и 46 пациентов соответственно.

К лабораторным характеристикам пациентов этой группы относятся биохимический синдром холестаза, который был выявлен у 77 пациентов, что составило 86,5% от общего количества, цитолиз – 90 человек, гипоальбуминемия – 65 больных (72,2%), а также коагулопатия – 17 (18,8%). Гепаторенальный синдром диагностирован у 3 пациентов. Среди осложнений цирроза печени у данной группы больных были диагностированы спленомегалия (73 пациента) с развитием синдрома гиперспленизма (60), анемия (59), преимущественно легкой и средней степени тяжести, варикозное расширение вен пищевода различной степени выраженности (54) и печеночная гастропатия (16). Кровотечение из ВРВП развилось у двоих пациентов. Отечно-асцитический синдром имел место у 77 больных, который выражался наличием отеков нижних конечностей у 56 (72,7%) из них, асцита у 66 пациентов (85,7%), а также гидроторакса у 3 больных (3,9%). Кроме того, у пациентов основной группы были выявлены желтуха, печеночная энцефалопатия различной степени тяжести и полинейропатия: 55 (61,1%), 66 (73,3%) и 8 соответственно (табл. 1).

Как показано в табл. 2, из всех 60 пациентов положительная гемодинамика наблюдалась у 41 человека. Среднее снижение ЧСС – 11,4 уд/мин (р < 0,001), САД и ДАД – 8,05 мм рт. ст. (р = 0,006) и 4,51 мм рт. ст. (р = 0,037) соответственно.

Таблица 2. Изменение средней линейной скорости кровотока воротной вены и показателей центральной гемодинамики на фоне терапии пропранололом больных циррозом печени

Примечание. Звездочками обозначены достоверные различия в сравнении с показателем до лечения.
^* p < 0,05 и в сравнении с аналогичными показателем у пациентов, ответивших на терапию.

Проведено определение зависимости изменения показателя скорости кровотока воротной вены от пола пациентов, класса цирроза печени по Чайлд – Пью и его активности. В табл. 3 представлено сравнение распределения респондентов и пациентов, не ответивших на терапию, по различным клиническим факторам и генотипу, результаты сравнения которых не выявили статистической значимости, что говорит об отсутствии весомого влияния этих факторов на гемодинамический эффект пропранолола.

Таблица 3. Сравнение распределения пациентов по различным клиническим факторам и генотипу

Всем 60 пациентам проведено фармакогенетическое тестирование с целью детекции полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41. Распределение генотипов по изучаемым полиморфным маркерам представлено следующим образом: по полиморфному маркеру A2549del генотип AA выявлен у 58 (99%) пациентов, AdelA – у 2 (1%). По полиморфному маркеру G1846A генотип GG выявили у 47 (78%) пациентов, GA – у 13 (22%), гомозигот AА в исследуемой выборке не наблюдалось. По полиморфному маркеру C100T генотип СС имелся у 45 (75%) пациентов, СТ – у 15 (25%). По полиморфному маркеру G2988A генотип GG определялся у 40 (67%) пациентов, GA – у 10 (33%), AA – 0.

Для оценки влияния носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной гемодинамики у пациентов исследуемой группы построено три варианта унивариативной логистической регрессионной модели. В качестве зависимой переменной выступал показатель ответа пациента на терапию пропранололом (снижение частоты сердечных сокращений, систолического и диастолического артериального давления), а независимой переменной выступал генотип по полиморфному маркеру CYP2D6 (табл. 4).

Поэтапно за критерий ответа на терапию пропранололом принималось любое уменьшение ЧСС, а также регресс данного параметра центральной гемодинамики на ≥ 10% и ≥ 20% соответственно. Результаты регрессионного анализа не выявили статистически значимого влияния полиморфизма гена CYP2D6 на снижение частоты сердечных сокращений.

Статистическую значимость продемонстрировала оценка зависимости гемодинамического эффекта пропранолола по снижению артериального давления от наличия полиморфного маркера CYP2D6*4. За критерий ответа мы принимали любое снижение САД и ДАД на фоне лечения β-АБ. Положительная динамика наблюдалась у 37 человек, большинство из них (31) составили пациенты с гомозиготным генотипом GG.

 Носительство остальных исследуемых маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 не является прогностически значимым в качестве предиктора положительного гемодинамического эффекта β-адреноблокатора пропранолола у больных циррозом печени, страдающих синдромом портальной гипертензии.

Таблица 4. Оценка влияния носительства полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на показатели центральной гемодинамики на фоне приема пропранолола

Таким образом, логистический регрессионный анализ показал, что только генотип CYP2D6 (1846G > A) оказался независимым прогнозирующим фактором положительного гемодинамического ответа (по снижению систолического и диастолического артериального давления) на терапию пропранололом у больных циррозом печени (р < 0,005).

Результаты проведенного нами исследования продемонстировали, что в российской популяции у носителей гомозиготного генотипа CYP2D6 G/G1846 наблюдается более выраженное снижение систолического и диастолического артериального давления, а также значительное увеличение средней линейной скорости кровотока воротной вены на фоне терапии пропранололом в отличие от пациентов с гетерозиготным генотипом G/A1846. В ранее проведенном исследовании Л. Минушкиной продемонстрирована ассоциация антигипертензивного эффекта β₁-адреноблокатора бетаксолола с полиморфизмом гена цитохрома 2D6. У носителей гомозиготного генотипа полиморфного маркера Pro34Ser гена CYP2D6 уменьшение систолического и диастолического артериального давления при лечении бетаксололом было более выраженным по сравнению с носителями гетерозиготного генотипа [22]. Однако стоит отметить, что в данном исследовании в отличие от нашего использован кардиоселективный β₁-АБ.

В другом научном исследовании F. Zhang также найдена взаимосвязь между фармакокинетическими параметрами, эффективностью пропранолола и полиморфизмом гена CYP2D6 [23]. В исследовании участвовало тридцать пациентов, которые принимали пропранолол в суточной дозе 120 мг в течение 7 дней. Всем больным производили измерение градиента печеночного венозного давления до и на фоне лечения. Начальный и контрольный показатели градиента печеночного венозного давления в среднем составили 17,4  ±  5,8 и 13,2  ±  4,8 мм рт. ст. соответственно (t  =  5,726, p  < 0,001). У 20 пациентов наблюдался положительный эффект на действие пропранолола. В среднем показатель градиента печеночного венозного давления снизился на 6,6  ±  3,6 мм рт. ст. (диапазон от 3 до 19). Генотипирование по CYP2D6*4 выявило: 20 гомозигот с CC и 10 гетерозигот с CT, 8 гомозигот с GG и 22 гетерозигот с GC. Многомерный анализ логистической регрессии показал, что носительство полиморфного маркера C188T гена CYP2D6 является независимым фактором прогнозирования изменения градиента печеночного венозного давления в ответ на действие пропранолола (p =  0,033). Исследование продемонстрировало, что полиморфизм гена цитохрома CYP2D6 влияет на гемодинамический эффект пропранолола у пациентов китайской популяции. Стоит отметить, что в данном научном исследовании в отличии от нашего был использован другой полиморфный маркер гена CYP2D6, а также инвазивный метод оценки эффективности пропранолола (градиент печеночного венозного давления). Однако в исследовании F. Zhang аналогично более значимая положительная гемодинамика наблюдалась у пациентов с генотипом СС по сравнению с гетерозиготными носителями полиморфизма CYP2D6 C188T с генотипом CT [23].

Полученные данные проведенной научной работы прямо пропорционально соотносятся с результатами выполненного ранее исследования [19] по оценке влияния полиморфизма гена CYP2D6 на гемодинамический эффект пропранолола по увеличению средней линейной скорости кровотока воротной вены у пациентов с циррозом печени. Таким образом, пациенты с гомозиготным генотипом GG по полиморфному маркеру CYP2D6*4 показали наиболее оптимальный ответ на терапию неселективным β-адреноблокатором пропранололом в дозе по 10 мг 3 раза в день, чем носители гетерозиготного генотипа, как по увеличению СЛСКВ, так и по снижению систолического и диастолического артериального давления.

Нами продемонстрировано также отсутствие влияния полиморфных маркеров CYP2D6*3, CYP2D6*10 и CYP2D6*41 на эффективность терапии пропранололом у больных циррозом печени.

Выводы

Таким образом, по результатам обоих проведенных исследований по изучению влияния полиморфизма гена CYP2D6 на показатели центральной и портальной гемодинамики в качестве нового алгоритма персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами мы предлагаем подбирать дозу пропранолола в зависимости от генотипа по полиморфному маркеру CYP2D6*4 (1846G > A) с учетом определения динамики систолического и диастолического артериального давления, а также средней линейной скорости кровотока воротной вены. Для этого необходимо проводить измерение АД и СЛСКВ с помощью ультразвуковой допплерографии до начала лечения β-адреноблокаторами и через 14 дней на фоне терапии. Критерием положительного гемодинамического ответа на пропранолол следует считать любое снижение артериального давления и увеличение СЛСКВ на ≥ 20% по сравнению с исходным. Пациентам с гомозиготным генотипом GG следует начинать терапию пропранололом в дозе 10 мг 3 раза в день. Носителям гетерозиготного генотипа GA назначать дозу выше 30 мг/сут. При наблюдении положительного гемодинамического эффекта по изменению САД, ДАД и СЛСКВ целесообразно продолжить назначение пропранолола в прежней дозе, в противном случае – увеличивать дозу индивидуально, учитывая показатели центральной гемодинамики (рис.).

Соблюдение предложенного алгоритма персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами может быть актуальным для профилактики развития кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода как одного из наиболее грозных осложнений портальной гипертензии.

Рис. Алгоритм персонализации лечения пациентов с циррозом печени неселективными β-адреноблокаторами

* Пропранолол назначать в дозе, снижающей ЧСС в покое на 25% либо (при исходно низком пульсе) до 55 уд/мин

¹ World Health Organization. World health’s statistics 2021. Monitoring health for the sustainable development goals. 2021, pp. 20. Available at: https://www.who.int/publications/i/item/9789240027053.
² Министерство здравоохранения Российской Федерации. Департамент мониторинга, анализа и стратегического развития здравоохранения. ФГБУ «Центральный научно-исследовательский институт организации и информатизации здравоохранения» Минздрава России. Заболеваемость всего населения России. Статистические материалы за 2020 г. Режим доступа: https://static-0.minzdrav.gov.ru/system/attachments/attaches/

Список литературы / References

1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Павлов Ч.С., Федосьина Е.А., Бессонова Е.Н., Пирогова И.Ю., Гарбузенко Д.В. Клинические рекомендации Российского общества по изучению печени и Российской гастроэнтерологической ассоциации по лечению осложнений цирроза печени. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2016;26(4):71-102. Режим доступа: https://www.gastro-j.ru/jour/article/view/73.


2. Andreu V., Perello A., Moitinho E., Escorsell A., Garcı́a-Pagán J.-C., Bosch J., Rodés J. Total effective vascular compliance in patients with cirrhosis. Effects of propranolol. J Hepatol. 2002;36(3):356-361. https://doi.org/10.1016/S0168-8278(01)00300-2.


3. Tripathi D., Hayes P.C. Beta-blockers in portal hypertension: new developments and controversies. Liver Int. 2002;34(5):655-667. https://doi.org/10.1111/liv.12360.


4. Ивашкин В.Т., Маевская М.В., Федосьина Е.А. Лечение осложнений цирроза печени: Методические рекомендации для врачей. М.: Литтерра; 2011. 64 c. Режим доступа: https://www.mucofalk.ru/files/91d817e5d40c36eba8a675cf8ce2c3f21597631483.pdf.


5. Анисимов А.Ю, Верткин А.Л., Девятов А.В., Дзидзава И.И., Жигалова С.Б., Затевахин И.И. и др. Клинические рекомендации по лечению кровотечений из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Воронеж; 2014. 45 c. Режим доступа: https://phlebology-sro.ru/upload/iblock/1f2/4_lechenie-krovotecheniy-iz-varikozno-rasshirennykh-venpishchevoda-i-zheludka.pdf.
   


6. Светова Э.В., Сапронова Н.Г., Кательницкий И.И. Возможности помощи больным с циррозом печени, осложненным портальной гипертензией. Медицинский вестник Юга России. 2018;9(1):6-16. https://doi.org/10.21886/2219-8075-2018-9-1-6-16.
   


7. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines for the management of patients with decompensated cirrhosis. J Hepatol. 2018;69(2):406-460. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2018.03.024.


8. Гарбузенко Д.В. Принципы первичной профилактики кровотечений из варикозно-расширенных вен пищевода у больных циррозом печени. Клиническая медицина. 2016;94(7):503-509. https://doi.org/10.18821/0023-2149-2016-94-7-503-509.


9. Laura V., Abraldes J.G., Raffa S. Prognostic value of acute hemodynamic response to i.v. propranolol in patients with cirrhosis and portal hypertension. J Hepatol. 2009;51(2):279-287. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2009.04.015.


10. D’Amico G. The role of vasoactive drugs in the treatment of oesophageal varices. Expert Opin Pharmacother. 2004;2:349-360. https://doi.org/10.1517/eoph.5.2.349.26486.


11. Абдрашитов Р.Х., Гильдеева Г.Н., Раменская Г.В., Смирнов В.В. Обзор существующих методик оценки активности CYP2D6 с применением экзогенных и эндогенных маркеров. Фармакокинетика и фармакодинамика. 2015;(1):4-11. Режим доступа: https://www.pharmacokinetica.ru/jour/article/view/147.


12. Wu X., Yuan L., Zuo J., Lv J., Guo T. The impact of CYP2D6 polymorphisms on the pharmacokinetics of codeine and its metabolites in Mongolian Chinese subjects. European Journal of Clinical Pharmacology. 2014;70(1): 57-63. https://doi.org/10.1007/s00228-013-1573-x.
    


13. Yu A.M., Idle J.R., Herraiz T., Küpfer A., Gonzalez F.J. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-methoxyindolethylamine O-demethylase. Pharmacogenetics. 2003;13(6):307-319. Available at: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12777961.


14. Turnes J., Hernandez-Guerra M., Abraldes J.G., Bellot P., Oliva R., GarcíaPagán J.C., Bosch J. Influence of beta-2 adrenergic receptor gene polymorphism on the hemodynamic response to propranolol in patients with cirrhosis. Hepatology. 2006;43(1):34-41. https://doi.org/10.1002/hep.21000.
    


15. Sheridan R.P., Korzekwa K.R., Torres R.A., Walker M.J. Empirical regioselectivity models for human cytochromes P450 3A4, 2D6, and 2C9. J Med Chem. 2007;14(50):3173-3184. https://doi.org/10.1021/jm0613471.


16. Шумков В.А., Загородникова К.А., Болдуева С.А. Влияние генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику и фармакодинамику бетаблокаторов у больных в раннем постинфарктном периоде. Вестник Российской Военно-медицинской академии. 2014;1(45):233-236. Режим доступа: https://www.vmeda.org/wp-content/uploads/2016/pdf/2_233-236.pdf.


17. Власкина М.В., Рощепкин В.В., Шелехова Т.В., Богословская С.И., Лучинина Е.В., Леванов А.Н. Влияние носительства аллельного варианта c CYP2D6*4 на клиренс метопролола и развитие нежелательных лекарственных реакций при его длительном применении у больных со стенокардией напряжения. Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2008;(1):159a. Режим доступа: https://elibrary.ru/item.asp?id=11018163.
    


18. Поздняков Н.О., Хохлов А.А., Мирошников А.Е., Могутова И.С., Комаров Д.П. Значение комплексного подхода с использованием генетического полиморфизма и оценки лекарственного взаимодействия в течение ишемической болезни сердца. Клиническая геронтология. 2015;(11):66-70. Режим доступа: https://kg.newdiamed.ru/issue/id9106/id11836.
    


19. Сычев Д.А., Парусов А.И., Лоранская И.Д., Денисенко Н.П., Акмалова К.А., Созаева Ж.А. и др. Роль полиморфных маркеров гена CYP2D6 в определении оптимальной тактики лечения портальной гипертензии у больных циррозом печени. Терапевтический архив. 2022;94(2): 200-208. https://doi.org/10.26442/00403660.2022.02.201371.
    


20. Митьков В.В. Допплерография в диагностике заболеваний печени, желчного пузыря, поджелудочной железы и их сосудов. М.: Издательский дом Видар-М; 2000. 146 c. Режим доступа: https://rusneb.ru/catalog/000200_000018_RU_NLR_bibl_186507.


21. Трухачева Н.В. Математическая статистика в медико-биологических исследованиях с применением пакета Statistica. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2013. 384 c. Режим доступа: https://www.rosmedlib.ru/book/ISBN9785970425671.html.
    


22. Минушкина Л.О., Горшкова Е.С., Манхаева Б.Б., Савельева Е.Г., Кочкина М.С., Бровкин А.Н. и др. Генетические аспекты индивидуальной чувствительности к бетаксололу у больных гипертонической болезнью и мерцательной аритмией. Кремлевская медицина. 2010;(2):20-25. Режим доступа: https://kremlin-medicine.ru/index.php/km/article/view/430.
    


23. Zhang F., Duan X., Zhang M., Li Z., He Q., Wang Y. et al. Influence of CYP2D6 and β2-adrenergic receptor gene polymorphisms on the hemodynamic response to propranolol in Chinese Han patients with cirrhosis. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2016;31(4): 829-833. https://doi.org/10.1111/jgh.13198.