Содержание

1. Распространенность аллергии на морепродукты


2. Патогенез аллергии на морепродукты


3. Симптомы аллергии на морепродукты


4. Диагностика аллергии на морепродукты


5. Лечение аллергии на морепродукты


6. Прогноз развития аллергии на морепродукты


7. Список литературы

Морепродукты – частая причина развития аллергических реакций как местных, так и системных. Под этой разновидностью пищи понимают как минимум три различных промысловых группы: рыба (лосось, тунец, треска), ракообразные (крабы, креветки, раки) и моллюски (кальмары, гребешки, устрицы). Следует отличать аллергию на морепродукты от отравлений токсинами из тех же источников, например, от сигуатеры.

Распространенность аллергии на морепродукты

Аллергия на морепродукты, по оценкам, влияет на 1 до 2 процентов населения планеты. Аллергия на моллюсков является одной из ведущих причин пищевой аллергии у взрослых и наиболее частой причиной обращения в отделения неотложной помощи с пищевой аллергией.

Несколько крупных исследований предоставили оценки распространенности. В одном многонациональном опросе 17280 взрослых (в возрасте от 20 до 44 лет) из 15 стран опросили участников о продуктах питания, которые «почти всегда» вызывают «болезнь» или «неприятности». Креветки, устрицы и рыба были названы причиной в 2,3, 2,3 и 2,2 процента случаев соответственно. При рандомизированном телефонном опросе в Канаде вероятная аллергия на моллюсков была зарегистрирована у 0,5 процента детей и 1,7 процента взрослых. То же исследование показало, что уровень аллергии на рыбу составляет 0,2 процента детей и 0,6 процента взрослых.

На международном уровне характер потребления морепродуктов, вероятно, влияет на распространенность конкретных видов аллергии на рыбу и моллюсков. Например, аллергия на определенных моллюсков наблюдается в Корее, где эти моллюски является популярной формой потребления морепродуктов. Рандомизированный опрос в Сингапуре показал, что уровень аллергии на моллюсков составляет 7,2 процента у детей в возрасте от 4 до 6 лет и 11,6 процента у детей в возрасте от 14 до 16 лет; но при стандартизации эти показатели снизились до 1,2% и 5,2% соответственно. Однако эти показатели выше, чем в аналогичных исследованиях из России, США и Канады.

В американском исследовании распространенность аллергии на морепродукты оценивалась с помощью общенационального перекрестного телефонного опроса, в ходе которого домохозяйствам, выбранным по случайно сгенерированным телефонным номерам, вводился стандартизированный вопросник. Критерии были установлены заранее для определения аллергии на морепродукты либо по убедительным симптомам в анамнезе (например, крапивница, ангионевротический отек, затрудненное дыхание, зуд во рту или закрытие горла), либо по диагнозу аллергии, поставленному врачом. В этом исследовании не предпринималась попытка определить частоту отдельных желудочно-кишечных реакций на морепродукты. Всего в опросе приняли участие 5529 домохозяйств (уровень участия 67,3 процента), 14948 человек. Об аллергии на рыбу или моллюсков, определяемую установленными критериями, сообщалось в 6 процентах домохозяйств и среди отдельных лиц следующим образом: 2,3 процента - любая аллергия на морепродукты, 2 процента - моллюски, 0,4 процента - рыба и 0,2 процента - как рыба, так и моллюски.

Это исследование также показало следующие результаты:

• 
  

  
  Показатели распространенности среди детей были значительно ниже, чем у взрослых, во всех категориях, а именно: любая аллергия на морепродукты (0,6 против 2,8 процента), моллюсков (0,5 против 2,5 процента) и рыбу (0,2 против 0,5 процента). Мальчики страдали чаще, чем девочки.
  

  
  


• 
  

  
  У взрослых гендерная тенденция изменилась, и показатели у женщин были значительно выше, чем у мужчин, как по аллергии на моллюсков (2,6 против 1,5 процента), так и по аллергии на рыбу (0,6 против 0,2 процента).
  

  
  


• 
  

  
  О самых высоких показателях аллергии на морепродукты сообщили афроамериканцы, при этом основной причиной были моллюски.
  

  
  


• 
  

  
  Наиболее распространенными аллергиями на рыбу в порядке уменьшения частоты были лосось, тунец, сом, треска, камбала, палтус, форель и окунь.
  

  
  


• 
  

  
  Наиболее частыми сообщениями об аллергии на моллюсков в порядке уменьшения частоты были креветки, крабы, омары, моллюски, устрицы и мидии.
  

  
  

Патогенез аллергии на морепродукты

Основные аллергенные белки в морепродуктах, которые отвечают за выработку иммуноглобулина Е и для которых была идентифицирована IgE-опосредованная реакция:

• 
  

  
  Парвальбумины. Основные аллергены рыб. Энолазы, альдолазы и рыбий желатин также являются существенными аллергенами.
  

  
  


• 
  

  
  Тропомиозины и саркоплазматический кальций-связывающий белок являются основными аллергенами креветок и, возможно, моллюсков. Другие аллергены, в том числе легкая цепь миозина мышечного белка, являются известными аллергенами креветок. Несколько дополнительных белков (например, аргининкиназа и гемоцианин) также присутствуют у других членистоногих (например, пылевых клещей, тараканов), что объясняет перекрестную реактивность между этими группами.
  

  
  

Люди могут реагировать и на другие соединения, например, на хитин. При этом патогенез IgE-неопосредованной аллергии на морепродукты неясен.

Симптомы аллергии на морепродукты

IgE-опосредованные реакции. Являются наиболее часто описываемым типом аллергических реакций на прием морепродуктов. Они могут проявляться в виде генерализованных реакций, астматических реакций в ответ на воздействие на рабочем месте или в домашних условиях, или в виде пищевой анафилаксии, вызванной физическими упражнениями.

IgE-опосредованные реакции проявляются быстро (от нескольких минут до одного часа после приема внутрь), и часто встречаются не связанные с ЖКТ проявления, такие как крапивница, ангионевротический отек, респираторные симптомы и отек гортани. Они могут варьировать по степени тяжести от легкой до опасной для жизни анафилаксии; нередки тяжелые реакции. Воздействие на рабочем месте и в быту, включая вдыхание паров, приготовленных во время приготовления пищи или обработки, может вызвать астму.

Сообщалось также о пищевой анафилаксии при употреблении морепродуктов, вызванной физическими упражнениями. В этом состоянии пища вызывает симптомы только в том случае, если вскоре после приема пищи следует физическая нагрузка или физическая нагрузка, но она переносится без напряжения. Продукты из пшеницы и морепродукты являются двумя наиболее распространенными триггерами в таких ситуациях.

В США зарегистрировано несколько смертей от аллергии на морепродукты. В регистре фатальной анафилаксии, вызванной пищевыми продуктами, в основном среди детей, 1 из 32 случаев смерти произошла от рыбы, а в отчете о 7 смертельных случаях 1 - от крабов и 1 - от рыбы. В реестре смертей от анафилаксии Великобритании 3 из 33 летальных исхода в результате употребления известной пищи были вызваны морепродуктами.

Реакции, не опосредованные IgE. Желудочно-кишечные реакции. В некоторых регионах, особенно в Испании, рыба вызывает индуцированный пищевыми белками синдром энтероколита (FPIES) у младенцев и детей младшего возраста. FPIES — это не-IgE-опосредованная форма пищевой аллергии, которая проявляется обильной рвотой и/или диареей через несколько часов после приема данной пищи. Младенцы и маленькие дети могут иметь картину, похожую на сепсис. Кожные пробы с пищей, вызывающей заболевание, при этом обычно отрицательны. 

Морепродукты также могут вызывать у взрослых заболевание, подобное энтероколиту, с отсроченным началом тошноты, спастической болью в животе и длительной рвотой или диареей. Описан как минимум один тяжелый случай, связанный с гипотонией и диареей с прожилками крови, возникшими после поедания морепродуктов. По-видимому, этот синдром в первую очередь связан с моллюсками. Первые пару реакций взрослые обычно пропускают мимо внимания, списывая на пищевое отравление, и лишь потом обращаются к специалисту и в итоге выясняют, что у них пищевая аллергия.

Этиология этих энтероколитоподобных реакций у взрослых неясна. Их повторное появление у некоторых людей предполагает, что либо некоторые люди более восприимчивы к токсичным компонентам этих продуктов, либо эта реакция представляет собой форму аллергии. Исследований патогенеза этих реакций очень мало, хотя одно исследование взрослых с изолированными желудочно-кишечными симптомами на различные виды морепродуктов включало шесть пациентов, которые неоднократно реагировали на устрицы, у которых специфический IgE, как правило, не определялся. Официальная информация об эпидемиологии, степени тяжести или прогнозе недоступна, и нет данных, которые могли бы дать обоснованные рекомендации относительно этого типа реакции. 

Аллергический контактный дерматит. Аллергический контактный дерматит может возникнуть в результате контакта кожи с морепродуктами на рабочем месте (например, при работе с пищевыми продуктами или упаковщиками). Нарушение кожного барьера считается фактором риска развития этого состояния у рабочих, подвергшихся воздействию.

Диагностика аллергии на морепродукты

Подход к диагностике такой же, как для остальных пищевых аллергий, золотым стандартом остается двойная слепая плацебо-контролируемая провокационная проба с приемом пищи (DBPCFC). Если анализ анамнеза и/или результаты анализа на IgE не указывают на аллергию, требуется такая проба под контролем врача. Определение уровня IgE и прочие лабораторные методы позволяют заподозрить или уточнить диагноз, но при этом не являясь основанием для его исключения.

Положительная прогностическая ценность кожных прик-тестов с экстрактами морепродуктов и иммуноанализа на IgE не сравнивалась с клинической реактивностью в соответствующих группах населения, использующих пероральные пищевые пробы. Это верно для морепродуктов и большинства продуктов.

Однако отрицательная прогностическая ценность кожных уколов с пищевыми экстрактами, как правило, высока. В клинической практике отрицательные кожные пробы с экстрактами морепродуктов, соответствующие анамнезу болезни, обычно надежны. Если есть сомнения или у клинициста ограниченный опыт работы с конкретным экстрактом, вместо этого для кожных проб можно просто использовать реальный пищевой продукт.

В каждом случае диагностированной аллергии на морепродукты необходимо исключить возможную перекрестную аллергию на рыбу или моллюсков. 

Диагностика подозрения на профессиональную астму из-за аллергии на морепродукты, которая также является IgE-опосредованной, включает кожные тесты, исследование внешней функции дыхания и, возможно, ингаляционную провокационную просьбу.

Диагноз FPIES у детей может быть подтвержден провокационной пробой, хотя из-за тяжести проявлений её лучше стараться избегать. Диагностика энтероколита у взрослых также может быть проблематичной. Диагноз, основанный только на анамнезе, является разумным в случаях повторяющихся реакций, поскольку это по существу исключает случайное отравление или бактериальную кишечную инфекцию.

В случае контактного дерматита может оказаться информативным патч-тестирование, хотя оно и не стандартизировано.

Сложности диагностики:

• 
  

  
  Исследования показывают, что методы приготовления рыбы (например, отваривание или жарка по сравнению с употреблением в сыром виде) могут по-разному влиять на аллергенность рыбы. Кроме того, влияние этих факторов может варьировать в зависимости от вида рыб.
  

  
  


• 
  

  
  Пищеварение также может снизить потенциальную аллергенность рыбного аллергена и может привести к различным клиническим исходам в зависимости, например, от кислотности желудка.
  

  
  


• 
  

  
  Конкретная часть съеденной рыбы может иметь разные уровни основного аллергена, так что темные или красные мышцы могут не иметь аллергена по сравнению с белыми мышцами]. Также возможна аллергия на икру, но не на всю остальную рыбу.
  

  
  


• 
  

  
  Кожные пробы на морепродукты ракообразных (например, креветок, омаров, крабов, раков) могут быть ложноположительными из-за сенсибилизации к членистоногим (например, пылевым клещом, тараканом).
  

  
  

Из-за этих переменных важно повторить кожный тест с использованием тех же морепродуктов, приготовленных аналогично тому, который вызвал реакцию, всякий раз, когда убедительный клинический анамнез не может быть легко подтвержден рутинным тестированием. Например, сообщалось о пациенте, который реагировал только на консервированные формы тунца.

Лечение аллергии на морепродукты

Основная тактика, как и при любой другой пищевой аллергии – избегание аллергена. Общий отказ от всей рыбы или всех моллюсков может быть самой безопасной и практичной стратегией для людей с тяжелыми реакциями или реакциями на несколько видов морепродуктов. 

Необходимо учитывать следующие нюансы:

• 
  

  
  Перекрестный контакт. Пациенты должны быть проинформированы о случайном контакте с пищевыми аллергенами в результате перекрестного контакта (т.е. непреднамеренного контакта с аллергенной пищей из-за заражения «безопасных» пищевых продуктов небольшими количествами пищи-виновника). С морепродуктами это обычно происходит на прилавках с морепродуктами в продуктовых магазинах, ресторанах и в результате использования общего оборудования (особенно фритюрниц). Безопаснее покупать морепродукты в индивидуальной упаковке и в замороженном виде. Сообщалось также о реакциях из-за контакта с зараженной слюной в результате поцелуев или совместного использования посуды.
  

  
  


• 
  

  
  Этикетки на пищевых продуктах. Их необходимо тщательно читать, потому что информация о потенциальных аллергенах должна быть на них отражена. Следует учитывать, что на моллюсков подобные требования не распространяются.
  

  
  


• 
  

  
  Неожиданные и непищевые источники. Компоненты морепродуктов могут появляться как в неожиданных, так и в непродовольственных продуктах. Например, рыбий желатин — это пищевая добавка, полученная из рыбьей кожи. Использование рыбьего желатина в качестве пищевой добавки растет параллельно с опасениями по поводу риска губчатой ​​энцефалопатии крупного рогатого скота при употреблении бычьего желатина. Обычные дозы рыбьего желатина нормально переносятся большинством аллергиков на рыбу, но сообщалось об анафилактических реакциях. Результаты одной небольшой серии исследований показывают, что некоторые люди с аллергией на рыбу также могут без проблем переносить добавки с рыбьим жиром. Лекарства, различные продукты для здоровья и косметика могут содержать ингредиенты, полученные из морепродуктов, а маркировка непродовольственных товаров строго не регулируется.
  

  
  


• 
  

  
  Рыбные продукты могут использоваться в качестве осветлителей при производстве некоторых вин. Однако имеющиеся исследования показывают, что остаточные осветляющие вещества вряд ли вызовут реакции у лиц, страдающих аллергией на рыбу. 
  

  
  


• 
  

  
  Аллергены морепродуктов в аэрозольной форме. Многие из аллергенных белков в морепродуктах стабильны и могут испаряться или выделяться с паром во время приготовления. Хотя воздействие пищевых аллергенов в воздухе вряд ли вызовет анафилаксию, респираторные реакции могут возникнуть при нахождении рядом с варящейся рыбой, раками или на рыбных рынках.
  

  
  


• 
  

  
  Осторожность с противоязвенным лечением. Противоязвенные препараты увеличивают pH желудочного сока (уменьшают его кислотность) и могут нарушить переваривание пищевых белков. В модели на мышах сообщалось, что противоязвенные препараты предрасполагают к аллергическим реакциям на икру, вызванным нестабильными аллергенами, которые обычно разрушаются при пищеварении. В исследование на людях были включены четыре пациента с аллергией на треску, которым была проведена двойная слепая плацебо-контролируемая пероральная пища (DBPCFC) треске, которая была предварительно переварена либо при pH=2, либо при pH=3. Препарат из трески, переваренный при pH=3, вызывал симптомы у этих пациентов либо при более низкой дозе, либо через более короткий промежуток времени по сравнению с треской, переваренной при pH=2, что позволяет предположить, что противоязвенная терапия может подвергнуть пациентов повышенному риску реакций на проглоченные морепродукты.
  

  
  


• 
  

  
  Употребление других морепродуктов. Очевидно, что морепродукты не являются важным компонентом диеты, и самый простой подход к лечению любой пищевой аллергии - это полное избегание пищи-виновника и всех подобных продуктов. Логично ожидать, что эта стратегия сведет к минимуму вероятность случайного контакта с пищей-виновником через перекрестный контакт.
  

  
  

Однако стратегия отказа от всех похожих продуктов может иметь недостатки. Например, есть некоторые свидетельства того, что исключение продуктов из рациона может увеличить риск возникновения на них аллергии. Это, по-видимому, имело место в отчете о семи детях с атопическими состояниями, которые были сенсибилизированы к рыбе, но не имели клинических симптомов при приеме. Детей посадили на диету, исключающую рыбу, и проспективно наблюдали. В течение следующих двух-пяти лет у всех детей развилась клиническая аллергия на рыбу, в том числе у двоих - анафилаксия. Подобные примеры этого явления существуют и для других пищевых продуктов. Возможные причины повышенной чувствительности включают как отсутствие воздействия, так и противоположное объяснение, а именно продолжающееся воздействие низкого уровня (через скрытые источники или перекрестный контакт).

Таким образом, если пациент с аллергией на определенную рыбу или моллюсков желает продолжать есть другие виды морепродуктов, рекомендации врача должны тщательно сбалансировать предпочтения пациента с тем, что известно о перекрестной реактивности между морепродуктами. На решение также влияет серьезность реакции пациента. 

Неотложная помощь при анафилаксии заключается во введении адреналина предзаряженным инъектором, при менее выраженных реакциях необходима консультация аллерголога-иммунолога для подбора купирующей терапии.

Прогноз развития аллергии на морепродукты

Аллергия на морепродукты встречается и в зрелом возрасте: примерно 40 процентов таких случаев – реакции на рыбу, 60 процентов – на ракообразных и моллюсков. Из всех пострадавших 58 процентов сообщили о множественных реакциях, обычно от двух до пяти эпизодов. От 15 до 20 процентов людей испытали более шести эпизодов.

В большинстве случаев аллергия на морепродукты считается стойкой. В исследовании, посвященном оценке связывания IgE с различными эпитопами основных аллергенов креветок, у детей было выявлено более сильное и разнообразное связывание IgE, чем у взрослых, что означает, что аллергия может со временем ослабнуть. В телефонном опросе только 3–4 процента людей с аллергией на морепродукты сообщили о развитии толерантности с течением времени. Однако сообщалось об исчезновении аллергии на рыбу в детстве или во взрослом возрасте, хотя степень, в которой это происходит, недостаточно изучена. Сообщалось также о рецидивах аллергии на рыбу после возникновения толерантности.

Список литературы / References

1. André F, Cavagna S, André C. Gelatin prepared from tuna skin: a risk factor for fish allergy or sensitization? // Int Arch Allergy Immunol 2003; 130:17.


2. Arshad SH, Tariq SM, Matthews S, Hakim E. Sensitization to common allergens and its association with allergic disorders at age 4 years: a whole population birth cohort study // Pediatrics 2001; 108:E33.


3. Banks TA, Gada SM. Cross-reactivity and masqueraders in seafood reactions // Allergy Asthma Proc 2013; 34:497.


4. Ben-Shoshan M, Harrington DW, Soller L, et al. A population-based study on peanut, tree nut, fish, shellfish, and sesame allergy prevalence in Canada // J Allergy Clin Immunol 2010; 125:1327.


5. Clark S, Bock SA, Gaeta TJ, et al. Multicenter study of emergency department visits for food allergies // J Allergy Clin Immunol 2004; 113:347.


6. Dibs SD, Baker MD. Anaphylaxis in children: a 5-year experience // Pediatrics 1997; 99:E7.


7. Feng C, Teuber S, Gershwin ME. Histamine (Scombroid) Fish Poisoning: a Comprehensive Review // Clin Rev Allergy Immunol 2016; 50:64.


8. Fleischer DM, Conover-Walker MK, Christie L, et al. Peanut allergy: recurrence and its management // J Allergy Clin Immunol 2004; 114:1195.


9. Gupta RS, Springston EE, Warrier MR, et al. The prevalence, severity, and distribution of childhood food allergy in the United States // Pediatrics 2011; 128:e9.


10. Hansen TK, Poulsen LK, Stahl Skov P, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled oral challenge study to evaluate the allergenicity of commercial, food-grade fish gelatin // Food Chem Toxicol 2004; 42:2037.


11. Joint Task Force on Practice Parameters, American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology, Joint Council of Allergy, Asthma and Immunology. The diagnosis and management of anaphylaxis: an updated practice parameter // J Allergy Clin Immunol 2005; 115:S483.


12. Kuehn A, Hilger C, Hentges F. Anaphylaxis provoked by ingestion of marshmallows containing fish gelatin // J Allergy Clin Immunol 2009; 123:708.


13. Kuehn A, Hilger C, Lehners-Weber C, et al. Identification of enolases and aldolases as important fish allergens in cod, salmon and tuna: component resolved diagnosis using parvalbumin and the new allergens // Clin Exp Allergy 2013; 43:811.


14. Larramendi CH, Martín Esteban M, Pascual Marcos C, et al. Possible consequences of elimination diets in asymptomatic immediate hypersensitivity to fish // Allergy 1992; 47:490.


15. Lee BJ, Park HS. Common whelk (Buccinum undatum) allergy: identification of IgE-binding components and effects of heating and digestive enzymes // J Korean Med Sci 2004; 19:793.


16. Liu AH, Jaramillo R, Sicherer SH, et al. National prevalence and risk factors for food allergy and relationship to asthma: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006 // J Allergy Clin Immunol 2010; 126:798.


17. Lopata AL, Lehrer SB. New insights into seafood allergy // Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009; 9:270.


18. Marinho S, Morais-Almeida M, Gaspar A, et al. Barnacle allergy: allergen characterization and cross-reactivity with mites // J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16:117.


19. Mark BJ, Beaty AD, Slavin RG. Are fish oil supplements safe in finned fish-allergic patients? // Allergy Asthma Proc 2008; 29:528.


20. Novembre E, Cianferoni A, Bernardini R, et al. Anaphylaxis in children: clinical and allergologic features // Pediatrics 1998; 101:E8.


21. Pascal M, Grishina G, Yang AC, et al. Molecular Diagnosis of Shrimp Allergy: Efficiency of Several Allergens to Predict Clinical Reactivity // J Allergy Clin Immunol Pract 2015; 3:521.


22. Pumphrey RS, Stanworth SJ. The clinical spectrum of anaphylaxis in north-west England // Clin Exp Allergy 1996; 26:1364.


23. Roberts G, Golder N, Lack G. Bronchial challenges with aerosolized food in asthmatic, food-allergic children // Allergy 2002; 57:713.


24. Shek LP, Cabrera-Morales EA, Soh SE, et al. A population-based questionnaire survey on the prevalence of peanut, tree nut, and shellfish allergy in 2 Asian populations // J Allergy Clin Immunol 2010; 126:324.


25. Shiomi K, Sato Y, Hamamoto S, et al. Sarcoplasmic calcium-binding protein: identification as a new allergen of the black tiger shrimp Penaeus monodon // Int Arch Allergy Immunol 2008; 146:91.


26. Sicherer SH, Furlong TJ, Muñoz-Furlong A, et al. A voluntary registry for peanut and tree nut allergy: characteristics of the first 5149 registrants // J Allergy Clin Immunol 2001; 108:128.


27. Sicherer SH, Muñoz-Furlong A, Sampson HA. Prevalence of seafood allergy in the United States determined by a random telephone survey // J Allergy Clin Immunol 2004; 114:159.


28. Sicherer SH, Sampson HA. Food allergy: Epidemiology, pathogenesis, diagnosis, and treatment // J Allergy Clin Immunol 2014; 133:291.


29. Swoboda I, Bugajska-Schretter A, Verdino P, et al. Recombinant carp parvalbumin, the major cross-reactive fish allergen: a tool for diagnosis and therapy of fish allergy // J Immunol 2002; 168:4576.


30. Taylor AV, Swanson MC, Jones RT, et al. Detection and quantitation of raw fish aeroallergens from an open-air fish market // J Allergy Clin Immunol 2000; 105:166.


31. Thong BY, Cheng YK, Leong KP, et al. Anaphylaxis in adults referred to a clinical immunology/allergy centre in Singapore // Singapore Med J 2005; 46:529.


32. Turner P, Ng I, Kemp A, Campbell D. Seafood allergy in children: a descriptive study // Ann Allergy Asthma Immunol 2011; 106:494.


33. Untersmayr E, Vestergaard H, Malling HJ, et al. Incomplete digestion of codfish represents a risk factor for anaphylaxis in patients with allergy // J Allergy Clin Immunol 2007; 119:711.


34. Woods RK, Abramson M, Bailey M, Walters EH. International prevalences of reported food allergies and intolerances. Comparisons arising from the European Community Respiratory Health Survey (ECRHS) 1991-1994 // Eur J Clin Nutr 2001; 55:298.