Содержание

1. Что такое иммуноглобулин Е


2. Иммуноглобулин Е и аллергия


3. Измерение уровня IgE


4. Изменение уровней IgE


5. Различные уровни IgE при аллергии


6. Аллерген-специфический и общий IgE


7. Список литературы

Патогенез многих заболеваний аллергических включает «аллергическое» антитело или иммуноглобулин Е (IgE). Он играет важную роль в защите от паразитарных заболеваний, особенно вызываемых гельминтами и некоторыми простейшими. Считается, что IgE не играет важной роли в защите от бактериальных инфекций, но активно участвует в патогенезе аллергических заболеваний, особенно в активации тучных клеток и базофилов, а также в презентации антигенов.

Что такое иммуноглобулин Е

Иммуноглобулин Е (IgE) — это одна из пяти разновидностей иммуноглобулинов (антител) человека: IgG, IgA, IgM, IgD и IgE. Все иммуноглобулины состоят из двух легких цепей и двух идентичных тяжелых цепей. Отличаются они по тяжелой цепи, для IgE – это вариант эпсилон. IgE является мономером и состоит из четырех константных областей в отличие от других иммуноглобулинов, которые содержат только три константных участка. Из-за этой дополнительной области масса IgE составляет 190 кДа по сравнению со 150 кДа для IgG, то есть это самый тяжелый человеческий иммуноглобулин.

Антитела синтезируются плазматическими клетками. Эти клетки запрограммированы на производство иммуноглобулина M (IgM) по умолчанию, но претерпевают «переключение изотипа» для производства иммуноглобулина E (IgE) с той же антигенной специфичностью в определенных условиях. Этот процесс требует взаимодействия на клеточной поверхности между В- и Т-клетками, а также растворимыми факторами из различных типов клеток.

Переключение изотипа В-клеток для выработки антиген-специфического IgE происходит в основном в лимфоидных тканях слизистой оболочки, при этом наибольшее количество антиген-специфического IgE продуцируется в миндалинах и аденоидах, хотя некоторые также происходят в периферических тканях. Затем вновь образованный IgE проникает через ткани в периферический, а затем и в системный кровоток. Более 99 % циркулирующих аллерген-специфических IgE продуцируются в тканях.

Генетическая предрасположенность к развитию аллергических заболеваний или атопии, представляет собой сложный признак, который до конца не изучен. Уровни общего сывороточного IgE и регуляция сывороточного IgE сильно зависят от генетических факторов. Меньше известно о других генетических факторах, важных для развития аллергического заболевания.

Иммуноглобулин Е и аллергия

Аллерген-специфический иммуноглобулин Е (IgE) является неотъемлемой частью патогенеза аллергических заболеваний. Однако полезность измерения общего сывороточного IgE или аллерген-специфического IgE для целей диагностики и лечения варьирует. Важно понимать, что уровни общего IgE редко предоставляют информацию об IgE к конкретным аллергенам, и наличие IgE к конкретному аллергену не обязательно означает клинически значимый аллергический ответ на это вещество. Также необходимо продемонстрировать, что у человека появляются соответствующие признаки и симптомы при воздействии рассматриваемого аллергена.

Есть несколько разных терминов, имеющих отношение к Ig E: атопия, сенсибилизация и аллергия. Все они имеют разные значения и описывают клинически отличающиеся друг от друга состояния.

Атопия — это генетическая предрасположенность к выработке специфических IgE после контакта с аллергенами. 

Сенсибилизация относится к выработке аллерген-специфичных IgE.

Сенсибилизация к аллергену не является синонимом аллергии на этот аллерген, потому что люди могут продуцировать IgE к аллергенам в данном веществе, но не проявляют симптомов при воздействии этого вещества. Непонятно, почему одни люди демонстрируют только сенсибилизацию, в то время как другие страдают активной аллергической болезнью.

Сенсибилизация обычно демонстрируется кожным тестированием или иммуноанализом in vitro на IgE к конкретным аллергенам. Таким образом, сенсибилизация необходима, но недостаточна для развития аллергического заболевания. Поскольку человек может быть сенсибилизирован к аллергену, но не реагировать на него при воздействии, разумно ограничить тестирование на аллергию теми аллергенами, на которые указывает история болезни.

Об аллергии говорят, когда у людей есть и аллерген-специфические IgE, и развиваются характерные симптомы при воздействии веществ, содержащих этот аллерген. Следовательно, людей, просто чувствительных к аллергену больше, чем людей, реагирующих на него специфическим симптомокомплексом. Это было проиллюстрировано в Национальном обследовании здоровья и питания (NHANES) США за 2005–2006 годы, в котором более 8000 человек из общего населения были опрошены и протестированы (с использованием анализов крови in vitro) на сенсибилизацию к 19 распространенным ингаляционным аллергенам.

Специфические IgE-антитела по крайней мере к одному аллергену присутствовали у 44 %, тогда как только у 34 % были симптомы, указывающие на аллергическое заболевание. Подобные результаты были задокументированы для пищевой аллергии. По данным популяционного когортного исследования в Великобритании, 12 % детей были сенсибилизированы к арахису в возрасте восьми лет, но только 2 % страдали реальной аллергией.

У сенсибилизированного человека могут развиться симптомы аллергии при повторном воздействии соответствующего аллергена, если аллерген способен связываться с IgE на поверхности тучных клеток и базофилов в достаточном количестве, чтобы вызвать так называемое перекрестное связывание молекул IgE. Перекрестное связывание достаточного количества рецепторов IgE приводит к генерации активирующих сигналов. После активации тучные клетки и базофилы высвобождают предварительно сформированные и вновь образованные химические и белковые медиаторы, которые прямо или косвенно приводят к появлению признаков и симптомов аллергических реакций. Эти медиаторы включают гистамин, простагландины, лейкотриены, фактор активации тромбоцитов, цитокины и другие.

К распространенным аллергическим заболеваниям относятся аллергическая астма, аллергический ринит, атопический дерматит, пищевая аллергия, аллергия на яд жалящих насекомых, на шерсть животных и аллергия на лекарства, включая анафилаксию.

Измерение уровня IgE

Общий IgE. Уровни общего иммуноглобулина E (IgE) часто измеряются с помощью «сэндвич-анализа». В этом методе антитело против IgE связывается с твердой подложкой. Добавляется сыворотка пациента, а затем несвязанный белок смывается. Добавляют второе меченое антитело против IgE и измеряют количество, связанное с IgE пациента. Общие сывороточные уровни IgE выражаются в международных единицах или нанограммах на миллилитр (1 МЕ/мл = 2,44 нг/мл). Тесты на IgE калибруются по третьему международному эталонному препарату IgE Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ IgE-IRP).

Аллерген-специфические IgE. Первый коммерческий тест для аллерген-специфического IgE был тест радиоаллергосорбентный (RAST). Связанный аллерген-специфический IgE выявляли с помощью радиоактивного йода и количественно определяли с помощью гамма-счетчика. Термин «RAST» до сих пор часто используется для обозначения тестов in vitro на аллерген-специфический IgE, хотя в современных методах используются ферменты вместо радионуклеотидов. Ряд других технических достижений в технологии анализа резко повысил чувствительность и специфичность измерений аллерген-специфических IgE. Термины «анализ антител IgE in vitro» или «иммуноанализ аллергенспецифического IgE» более точно характеризуют те варианты анализов, которые больше всего распространены в мире:

• HYTEC-288 - это колориметрический анализ с использованием твердофазной подложки на бумажном диске. Его всё чаще заменяет лабораторный автомат Falcon.


• ImmunoCAP - это фторированный иммуноанализ с твердофазной матрицей из целлюлозной губки.


• Хемилюминесцентный анализ Immulite содержит биотинилированный аллерген и твердую фазу частиц авидина.

Нижний предел обнаружения аллерген-специфических IgE ниже, чем общего IgE. Большинство лабораторий используют нижний предел приблизительно от 0,1 до 0,35 МЕ/мл.

Изменение уровней IgE

Нормальные уровни. Иммуноглобулин E (IgE) имеет самую низкую сывороточную концентрацию среди всех иммуноглобулинов, примерно 150 нг/мл (около 62 МЕ/мл), что примерно в 66000 раз ниже, чем концентрация иммуноглобулина G (IgG) в сыворотке крови. Нормальные уровни в сыворотке колеблются от примерно 0 до 100 МЕ/мл.

Период полураспада свободного IgE в сыворотке составляет около двух дней, хотя после связывания IgE с тучными клетками период полужизни увеличивается примерно до двух недель из-за высокого сродства этого взаимодействия.

Уровень Ig E в детстве. Считается, что IgE не проникает через плаценту. Следовательно, чувствительность женщины к аллергенам не передается напрямую ее потомству через передачу IgE. Однако аллергены могут передаваться трансплацентарно, и плод может продуцировать аллерген-специфические IgE. Обычные аллерген-специфические иммуноанализы на IgE не позволяют отличить младенческий от материнского IgE, хотя высокочувствительный метод исследования с помощью микроматрицы продемонстрировал, что младенцы могут иметь IgE, специфичные к пищевым и ингаляционным аллергенам, уже присутствующим при рождении.

Уровни повышаются с рождения и достигают пика в подростковом возрасте. Уровни дошкольного образования плохо коррелируют с уровнями в более старшем возрасте. Факторы, связанные с повышенным уровнем общего IgE, включают мужской пол, афроамериканскую расу, бедность, повышенный уровень котинина в сыворотке (что отражает воздействие табачного дыма), неполное среднее образование и ожирение. При этом исследование 2014 года не обнаружило гендерных различий в уровнях IgE.

У лиц с атопией общий уровень IgE в сыворотке крови может колебаться. Например, у сенсибилизированных пыльцой людей уровни IgE в сыворотке достигают пика через четыре-шесть недель после пика сезона пыльцы и затем снижаются до следующего сезона пыльцы.

Грудное вскармливание. Грудное молоко человека содержит незначительное количество IgE. Однако уровень сывороточного IgE кормящей матери, по-видимому, влияет на сывороточный уровень ее ребенка. У детей от матерей с высоким уровнем IgE, которые кормили своих детей грудью в течение четырех месяцев или дольше, уровень общего IgE был выше, чем у детей, находящихся на искусственном вскармливании, или младенцев, вскармливаемых грудью менее четырех месяцев. Напротив, младенцы, находящиеся на грудном вскармливании от матерей с низким уровнем IgE, с большей вероятностью будут иметь более низкие уровни IgE, чем младенцы, находящиеся на искусственном вскармливании или младенцы, находящиеся на грудном вскармливании менее четырех месяцев. Уровни отцовского IgE не оказали заметного влияния на уровни IgE у детей.

Снижение общего IgE. Большинство анализов могут определять уровни IgE только от 2 до 5 МЕ/мл, при этом более низкие уровни характеризуются как неопределяемые. Соответственно, дефицит IgE был определен как уровень <2,5 МЕ/мл.

У людей снижение уровня IgE может быть связано с низким уровнем других иммуноглобулинов с синопульмональной болезнью и с повышенной распространенностью аутоиммунных заболеваний. Неясно, является ли изолированный дефицит IgE у людей клинически значимым иммунодефицитом или маркером нарушения регуляции работы иммунной системы.

Повышенный общий IgE. Повышенный сывороточный IgE наблюдается при аллергических заболеваниях, некоторых первичных иммунодефицитах, паразитарных и вирусных инфекциях, некоторых воспалительных заболеваниях, некоторых злокачественных новообразованиях и некоторых других расстройствах.

Различные уровни IgE при аллергии

Общий уровень IgE в сыворотке 100 международных единиц/мл (МЕ/мл) обычно считается верхним пределом нормы для подростков старшего возраста и взрослых. Повышение уровня общего сывороточного IgE наблюдается при нескольких типах заболеваний, включая аллергические заболевания, некоторые первичные иммунодефициты, паразитарные и вирусные инфекции, некоторые воспалительные заболевания, некоторые злокачественные новообразования и ряд других заболеваний. Таким образом, повышенный общий сывороточный IgE не является специфическим для аллергического заболевания.

Повышение уровня общего сывороточного IgE. Многие пациенты с аллергическими расстройствами имеют повышенный уровень общего IgE, однако не существует определенного порогового значения, которое отличало бы пациентов с аллергическим заболеванием от пациентов без него. Сам по себе общий IgE редко бывает достаточным для диагностики аллергического заболевания. Следующие исследования являются иллюстративными:

• 
  Взрослые с IgE> 66 МЕ/мл имеют в 37 раз больший риск появления аллерген-специфических антител IgE к аэроаллергенам по сравнению с пациентами с самым низким уровнем общего IgE.


• 
  В одном исследовании у детей школьного возраста средний уровень IgE составлял 51 МЕ/мл. У детей с атопическим дерматитом и астмой средний уровень IgE составлял 985 МЕ/мл; те, у кого только астма, 305 МЕ/мл; больные только экземой - 273 МЕ/мл, а пациенты с аллергическим ринитом - 171 МЕ/мл.


• 
  Среди пациентов с атопией всех возрастов наиболее высокий уровень IgE наблюдается у пациентов с атопическим дерматитом, за которыми следуют атопическая астма, хронический аллергический ринит и сезонный аллергический ринит.


• 
  При использовании общего уровня IgE в сыворотке в 100 МЕ/мл, чувствительность составила 78 % для пациентов с астмой и 60 % для ринита, чтобы отличить аллергических от неаллергических пациентов. 20 % пациентов при этом были неправильно классифицированы.

Снижение или нормальный уровень общего IgE. Низкие уровни общего сывороточного IgE не могут использоваться для исключения наличия атопического заболевания из-за значительного перекрытия общего сывороточного IgE среди атопических и неатопических популяций. Пациенты с низким или нормальным уровнем IgE в сыворотке все еще могут иметь местную продукцию аллерген-специфических IgE в тканях.

Аллерген-специфический и общий IgE

Отношение аллерген-специфического иммуноглобулина E (IgE) к общему IgE было названо «специфической активностью». Его полезность была изучена при диагностике нескольких аллергических расстройств и прогнозировании индивидуальной реакции на терапию моноклональными антителами (препарат омализумаб). Одно исследование показало, что при диагностике пищевой аллергии специфическая активность не более полезна, чем только аллерген-специфический IgE. Однако при лечении астмы омализумабом удельная активность, превышающая 3-4 %, позволяла прогнозировать снижение ответа на терапию омализумабом. Отношение аллерген-специфических IgE к общему IgE остается в основном инструментом клинических исследований, общая практическая полезность этого показателя пока не установлена.

Список литературы

1. Arnold JN, Wormald MR, Sim RB, et al. The impact of glycosylation on the biological function and structure of human immunoglobulins // Annu Rev Immunol 2007; 25:21.


2. Balzar S, Strand M, Rhodes D, Wenzel SE. IgE expression pattern in lung: relation to systemic IgE and asthma phenotypes // J Allergy Clin Immunol 2007; 119:855.


3. Bellou A, Kanny G, Fremont S, Moneret-Vautrin DA. Transfer of atopy following bone marrow transplantation // Ann Allergy Asthma Immunol 1997; 78:513.


4. Bernstein IL, Li JT, Bernstein DI, et al. Allergy diagnostic testing: an updated practice parameter // Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:S1.


5. Cameron L, Gounni AS, Frenkiel S, et al. S epsilon S mu and S epsilon S gamma switch circles in human nasal mucosa following ex vivo allergen challenge: evidence for direct as well as sequential class switch recombination // J Immunol 2003; 171:3816.


6. Coker HA, Durham SR, Gould HJ. Local somatic hypermutation and class switch recombination in the nasal mucosa of allergic rhinitis patients // J Immunol 2003; 171:5602.


7. Cooper AM, Hobson PS, Jutton MR, et al. Soluble CD23 controls IgE synthesis and homeostasis in human B cells // J Immunol 2012; 188:3199.


8. Dullaers M, De Bruyne R, Ramadani F, et al. The who, where, and when of IgE in allergic airway disease // J Allergy Clin Immunol 2012; 129:635.


9. Eckl-Dorna J, Pree I, Reisinger J, et al. The majority of allergen-specific IgE in the blood of allergic patients does not originate from blood-derived B cells or plasma cells // Clin Exp Allergy 2012; 42:1347.


10. Egger C, Horak F, Vrtala S, et al. Nasal application of rBet v 1 or non-IgE-reactive T-cell epitope-containing rBet v 1 fragments has different effects on systemic allergen-specific antibody responses // J Allergy Clin Immunol 2010; 126:1312.


11. Fregonese L, Patel A, van Schadewijk A, et al. Expression of the high-affinity IgE receptor (FcepsilonRI) is increased in fatal asthma // Am J Respir Crit Care 2004; 169:A297.


12. Geha RS, Jabara HH, Brodeur SR. The regulation of immunoglobulin E class-switch recombination // Nat Rev Immunol 2003; 3:721.


13. Gergen PJ, Arbes SJ Jr, Calatroni A, et al. Total IgE levels and asthma prevalence in the US population: results from the National Health and Nutrition Examination Survey 2005-2006 // J Allergy Clin Immunol 2009; 124:447.


14. Granada M, Wilk JB, Tuzova M, et al. A genome-wide association study of plasma total IgE concentrations in the Framingham Heart Study // J Allergy Clin Immunol 2012; 129:840.


15. Hamilton RG, Franklin Adkinson N Jr. In vitro assays for the diagnosis of IgE-mediated disorders // J Allergy Clin Immunol 2004; 114:213.


16. Hamilton RG, Williams PB, Specific IgE Testing Task Force of the American Academy of Allergy, Asthma & Immunology, American College of Allergy, Asthma and Immunology. Human IgE antibody serology: a primer for the practicing North American allergist/immunologist // J Allergy Clin Immunol 2010; 126:33.


17. Hamilton RG. Accuracy of US Food and Drug Administration-cleared IgE antibody assays in the presence of anti-IgE (omalizumab) // J Allergy Clin Immunol 2006; 117:759.


18. Hibbert RG, Teriete P, Grundy GJ, et al. The structure of human CD23 and its interactions with IgE and CD21 // J Exp Med 2005; 202:751.


19. Holgate S, Casale T, Wenzel S, et al. The anti-inflammatory effects of omalizumab confirm the central role of IgE in allergic inflammation // J Allergy Clin Immunol 2005; 115:459.


20. Kamemura N, Tada H, Shimojo N, et al. Intrauterine sensitization of allergen-specific IgE analyzed by a highly sensitive new allergen microarray // J Allergy Clin Immunol 2012; 130:113.


21. Lynch NR, Hagel IA, Palenque ME, et al. Relationship between helminthic infection and IgE response in atopic and nonatopic children in a tropical environment // J Allergy Clin Immunol 1998; 101:217.


22. Martins TB, Bandhauer ME, Bunker AM, et al. New childhood and adult reference intervals for total IgE // J Allergy Clin Immunol 2014; 133:589.


23. McSharry C, Xia Y, Holland CV, Kennedy MW. Natural immunity to Ascaris lumbricoides associated with immunoglobulin E antibody to ABA-1 allergen and inflammation indicators in children // Infect Immun 1999; 67:484.


24. Moffatt MF, Gut IG, Demenais F, et al. A large-scale, consortium-based genomewide association study of asthma // N Engl J Med 2010; 363:1211.


25. Niederberger V, Ring J, Rakoski J, et al. Antigens drive memory IgE responses in human allergy via the nasal mucosa // Int Arch Allergy Immunol 2007; 142:133.


26. Oettgen HC, Geha RS. IgE regulation and roles in asthma pathogenesis // J Allergy Clin Immunol 2001; 107:429.


27. Pien GC, Orange JS. Evaluation and clinical interpretation of hypergammaglobulinemia E: differentiating atopy from immunodeficiency // Ann Allergy Asthma Immunol 2008; 100:392.


28. Poole JA, Meng J, Reff M, et al. Anti-CD23 monoclonal antibody, lumiliximab, inhibited allergen-induced responses in antigen-presenting cells and T cells from atopic subjects // J Allergy Clin Immunol 2005; 116:780.


29. Schroeder HW Jr, Cavacini L. Structure and function of immunoglobulins // J Allergy Clin Immunol 2010; 125:S41.


30. Selb R, Eckl-Dorna J, Twaroch TE, et al. Critical and direct involvement of the CD23 stalk region in IgE binding // J Allergy Clin Immunol 2017; 139:281.


31. Shade KT, Platzer B, Washburn N, et al. A single glycan on IgE is indispensable for initiation of anaphylaxis // J Exp Med 2015; 212:457.


32. Stone KD, Prussin C, Metcalfe DD. IgE, mast cells, basophils, and eosinophils // J Allergy Clin Immunol 2010; 125:S73.


33. Takhar P, Corrigan CJ, Smurthwaite L, et al. Class switch recombination to IgE in the bronchial mucosa of atopic and nonatopic patients with asthma // J Allergy Clin Immunol 2007; 119:213.


34. Takhar P, Smurthwaite L, Coker HA, et al. Allergen drives class switching to IgE in the nasal mucosa in allergic rhinitis // J Immunol 2005; 174:5024.


35. Thorpe SJ, Heath A, Fox B, et al. The 3rd International Standard for serum IgE: international collaborative study to evaluate a candidate preparation // Clin Chem Lab Med 2014; 52:1283.


36. Tsicopoulos A, Joseph M. The role of CD23 in allergic disease // Clin Exp Allergy 2000; 30:602.


37. Vercelli D. Genetic regulation of IgE responses: Achilles and the tortoise // J Allergy Clin Immunol 2005; 116:60.


38. Walker SA, Riches PG, Wild G, et al. Total and allergen-specific IgE in relation to allergic response pattern following bone marrow transplantation // Clin Exp Immunol 1986; 66:633.


39. Watanabe N, Katakura K, Kobayashi A, et al. Protective immunity and eosinophilia in IgE-deficient SJA/9 mice infected with Nippostrongylus brasiliensis and Trichinella spiralis // Proc Natl Acad Sci U S A 1988; 85:4460.


40. Weidinger S, Gieger C, Rodriguez E, et al. Genome-wide scan on total serum IgE levels identifies FCER1A as novel susceptibility locus // PLoS Genet 2008; 4:e1000166.