Журнал "Медицинский совет" №9/2020

DOI: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174

Н.С. Бесова¹, e-mail: besovans@mail.ru
Т.А. Титова¹, Е.В. Артамонова^1,12, А.А. Трякин¹, Д.Л. Строяковский², Е.В. Перминова², Д.Ю. Юкальчук³, Д.М. Пономаренко³, Н.П. Беляк⁴, Р.В. Орлова^4,13, Г.М. Телетаева⁵, Е.Ю. Ратнер⁶, А.С. Мочалова⁷, О.О. Гордеева¹, А.С. Жабина⁵, С.В. Гамаюнов⁸, А.В. Смолин⁹, А.Ю. Повышев¹⁰, М.И. Андриевских¹¹, И.С. Стилиди^1,12,14

¹ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Блохина; 115478, Россия, Москва, Каширское шоссе, д. 23
² Московская городская онкологическая больница №62; 143423, Россия, Московская область, Красногорский район, п/о Степановское, пос. Истра, д. 27, стр. 1–26
³ Областной онкологический диспансер; 664035, Россия, Иркутск, ул. Фрунзе, д. 32
⁴ Городской клинический онкологический диспансер; 197022, Россия, Санкт-Петербург, 2-я Березовая аллея, д. 3/5
⁵ Национальный медицинский исследовательский центр онкологии им. Н.Н. Петрова; 197758, Россия, Санкт-Петербург, пос. Песочный, ул. Ленинградская, д. 68
⁶ Республиканский клинический онкологический диспансер Министерства здравоохранения Республики Татарстан; 420029, Россия, Казань, ул. Сибирский тракт, д. 29
⁷ Группа компаний «Медси»; 123103, Россия, Москва, ул. Таманская, д. 71, Серебряный бор
⁸ Медицинский радиологический научный центр им. А.Ф. Цыба; 249036, Россия, Калужская обл., Обнинск, ул. Королева, д. 4
⁹ Главный военный клинический госпиталь им. академика Н.Н. Бурденко; 105094, Россия, Москва, Госпитальная пл., д. 3
¹⁰ Окружная клиническая больница; 628012, Россия, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, д. 40
¹¹ Челябинский областной клинический центр онкологии и ядерной медицины; 454087, Россия, Челябинск, ул. Блюхера, д. 42
¹² Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова; 117997, Россия, Москва, ул. Островитянова, д. 1
¹³ Санкт-Петербургский государственный университет; 199034, Россия, Санкт-Петербург, Университетская наб., д. 7/9
¹⁴ Российская медицинская академия непрерывного последипломного образования; 123242, Россия, Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1, стр. 1

Введение. Рамуцирумаб – моноклональное антитело, ингибирующее рецепторы фактора роста эндотелия сосудов 2-го типа (VEGFR2). Целью исследования является анализ факторов прогноза выживаемости больных диссеминированным раком желудка (дРЖ), получивших рамуцирумаб во 2-й линии лечения в реальной клинической практике России (RAMSELGA).

Методы. В анализ включены ретроспективные данные о 163 больных от 20 до 78 лет из 11 онкологических центров России. Анализ выживаемости осуществлялся с помощью модели Каплан – Майера, регрессионный анализ – модели Cox.

Результаты. При однофакторном анализе общей выживаемости в качестве независимых факторов неблагоприятного прогноза были выделены 5 факторов: 1) возраст < 65 лет (ОР 0,542; 95% ДИ 0,302–0,971; p = 0,039); 2) время до прогрессирования процесса на первой линии лечения не более 4 мес. (ОР 0,161; 95% ДИ 0,105–0,246; p = 0,0000); 3) низкая степень дифференцировки опухоли или перстневидноклеточный рак (ОР 1,868; 95% ДИ 1,063–3,284; p = 0,030); 4) наличие метастазов по брюшине (ОР 1,549; 95% ДИ 1,026–2,339; p = 0,037); 5) наличие асцита или плеврита (ОР 0,624; 95% ДИ 0,424–0,920; p = 0,017). При многофакторном анализе факторами благоприятного прогноза общей выживаемости больных оказался возраст 65 лет и старше (ОШ 2,288; 95% ДИ 1,240–4,220; p = 0,008) и время до прогрессирования болезни на терапии 1-й линии более 4 месяцев (ОШ 6,650; 95% ДИ 4,221–10,477; p = 0,000).

Заключение. Несмотря на активный поиск, универсальные для дРЖ факторы прогноза выживаемости пациентов пока еще не найдены. Для построения универсальной прогностической модели необходим более глубокий анализ с учетом не только клинических и лабораторных, но и патоморфологических и молекулярно-генетических характеристик.

Для цитирования: Бесова Н.С., Титова Т.А., Артамонова Е.В., Трякин А.А., Строяковский Д.Л., Перминова Е.В., Юкальчук Д.Ю., Пономаренко Д.М., Беляк Н.П., Орлова Р.В., Телетаева Г.М., Ратнер Е.Ю., Мочалова А.С., Гордеева О.О., Жабина А.С., Гамаюнов С.В., Смолин А.В., Повышев А.Ю., Андриевских М.И., Стилиди И.С. Анализ факторов прогноза выживаемости российской популяции больных диссеминированным раком желудка, получивших рамуцирумаб во второй линии лечения в исследовании RAMSELGA. Медицинский совет. 2020;(9):165–174. doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.

Конфликт интересов: авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Analysis of prognostic factors for survival in the Russian population of patients with disseminated gastric cancer, who received ramucirumab as secondline therapy in the RAMSELGA trial

N.S. Besova¹, e-mail: besovans@mail.ru
T.A. Titova¹, Е.V. Artamonova^1,12, A.A. Tryakin¹, D.L. Stroyakovskiy², E.V. Perminova², D.Yu. Yukalchuk³, D.M. Ponomarenko³, N.P. Belyak⁴, R.V. Orlova^4,13, G.M. Teletaeva⁵, E.Yu. Ratner⁶, A.S. Mochalova⁷, O.O. Gordeeva¹, A.S. Zhabina⁵, S.V. Gamayunov⁸, A.V. Smolin⁹, A.Yu. Povyshev¹⁰, M.I. Andrievskikh¹¹, I.S. Stilidi^1,12,14

¹ N.N. Blokhin National Medical Research Center of Oncology; 24, Kashirskoye Shosse, Moscow, 115478, Russia
² Moscow City Oncology Hospital No. 62; 27, Bldg. 1-26, Istra Town, p/o Stepanovskoe, Krasnogorsky District, Moscow Region, 143423, Russia
³ Irkutsk Regional Cancer Centre; 32, Frunze St., Irkutsk, 664035, Russia
⁴ City Clinical Oncology Centre; 3/5, 2nd Berezovaya Alleya, St Petersburg, 197022, Russia
⁵ Petrov National Medical Cancer Research Centre; 68, Leningradskaya St., Pesochnyy Settlement, St Petersburg, 197758, Russia
⁶ Republican Oncological Clinical Dispensary of the Ministry of Health of the Republic of Tatarstan; 29, Sibirskiy Trakt St., Kazan, Republic of Tatarstan, 420029, Russia
⁷ Medsi Group; 71, Tamanskaya St., Serebryanyy Bor, Moscow, 123103, Russia
⁸ A.F. Tsyb Medical Radiological Research Centre; 4, Koroleva St., Obninsk, Kaluga Region, 249036, Russia
⁹ Main Military Clinical Hospital named after Academician N.N. Burdenko; 3, Gospitalnaya Square, Moscow, 105094, Russia
¹⁰ Regional Clinical Hospital; 40, Kalinina St., Khanty-Mansiysk, 628012, Russia
¹¹ Chelyabinsk Regional Clinical Centre of Oncology and Nuclear Medicine; 42, Blyukher St., Chelyabinsk, 454087, Russia
¹² Pirogov Russian National Research Medical University; 1, Ostrovityanov St., Moscow, 117997, Russia
¹³ St Petersburg University; 7/9, Universitetskaya Nab., St Petersburg, 199034, Russia
¹⁴ Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; 2/1, Bldg. 1, Barrikadnaya St., Moscow, 125993, Russia

Background. Ramucirumab is a monoclonal antibody that inhibits the vascular endothelial growth factor receptor-2 (VEGFR2). The study is aimed to analyse prognostic factors for survival in patients with disseminated gastric cancer who received ramucirumab in the second-line therapy in ’real-life’ clinical setting of Russia (RAMSELGA).

Methods. We retrospectively analysed the outcome of 163 patients aged 20–78 years from 11 oncological centres in Russia. Survival analysis was performed using the Kaplan – Meier model, and regression analysis was performed using the Cox model.

Results. In a univariate analysis of overall survival, 5 factors were identified as independent factors of an unfavourable prognosis: 1) age <65 years (RR 0.542; 95% CI 0.302–0.971; p = 0.039); 2) time to tumour progression on the first-line therapy is not more than four months. (RR 0.161; 95% CI 0.105–0.246; p = 0.0000); 3) a low grade tumour or colloid cancer (RR 1,868; 95% CI 1,063–3,284; p = 0,030); 4) peritoneal metastasis (RR 1.549; 95% CI 1.026–2.339; p = 0.037); 5) ascites or pleurisy (RR 0.624; 95% CI 0.424–0.920; p = 0.017). In a multivariate analysis, favourable prognostic factors of overall survival of patients included age – 65 years or older (OS 2.288; 95% CI 1.240–4.220; p = 0.008) and time to tumour progression on the first-line therapy – more than 4 months (OS 6.650; 95% CI 4.221–10.477; p = 0.000).

Conclusion. Despite an active search, prognostic factors for survival in patients that are universal for dGC have not yet been found. To build a universal prognostic model, a very thoughtful analysis considering not only clinical and laboratory, but also pathomorphological and molecular genetic characteristics is required.

For citation: Besova N.S., Titova T.A., Artamonova E.V., Tryakin A.A., Stroyakovskiy D.L., Perminova E.V., Yukal’chuk D.Yu., Ponomarenko D.M., Belyak N.P., Orlova R.V., Teletaeva G.M., Ratner E.Yu., Mochalova A.S., Gordeeva O.O., Zhabina A.S., Gamayunov S.V., Smolin A.V., Povyshev A.Yu., Andrievskikh M.I., Stilidi I.S. Analysis of prognostic factors for survival in the Russian population of patients with disseminated gastric cancer, who received ramucirumab as second-line therapy in the RAMSELGA trial. Meditsinskiy sovet = Medical Council. 2020;(9):165–174. (In Russ.) doi: 10.21518/2079-701X-2020-9-165-174.

Conflict of interest: the authors declare no conflict of interest.

Загрузить файл в формате PDF

Список литературы / References

1. Bray F., Ferlay J., Soerjomataram I., Siegel R.L., Torre L.A., Jemal A. Global Cancer Statistics 2018: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: A Cancer Journal for Clinicians. 2018;68(6):394–424. doi: 10.3322/caac.21492.


2. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Злокачественные новообразования в России в 2017 году (заболеваемость и смертность). М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2018. 250 с. Режим доступа: https://glavonco.ru/. / Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds.) Cancer statistics in Russia in 2017. Moscow: Gertsen P.A. Moscow Cancer Research Institute – filial of TSYB Medical Radiological Research Center of the Ministry of Health of Russia; 2018. 250 p. (In Russ.) Available at: https://glavonco.ru/.


3. Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. (ред.) Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году. М.: МНИОИ им. П.А. Герцена – филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России; 2019. 263 с. Режим доступа: https://nnood.ru/. / Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. (eds.) State of Cancer Care in Russia in 2018. Moscow: Gertsen P.A. Moscow Cancer Research Institute – filial of TSYB Medical Radiological Research Center of the Ministry of Health of Russia; 2019. 263 p. (In Russ.) Available at: https://nnood.ru/.


4. Vanhoefer U., Rougier P., Wilke H., Ducreux M.P., Lacave A.J., Van Cutsem E. et al. Final results of a randomized phase III trial of sequential high-dose methotrexate, fluorouracil, and doxorubicin versus etoposide, leucovorin, and fluorouracil versus infusional fluorouracil and cisplatin in advanced gastric cancer: A trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Gastrointestinal Tract Cancer Cooperative Group.
   J Clin Oncol. 2000;18(14):2648–2657. doi: 10.1200/JCO.2000.18.14.2648.


5. Kang Y., Kang W.K., Shin D.B., Chen J., Xiong J., Wang J. et al. Capecitabine/cisplatin versus 5-fluorouracil/cisplatin as first-line therapy in patients with advanced gastric cancer: a randomised phase III noninferiority trial. Annals of Oncology. 2009;20(4):666–673. doi: 10.1093/annonc/mdn717.


6. Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Probst S., Schmalenberg H., Hollerbach S., Hofheinz R. et al. Phase III Trial in Metastatic Gastroesophageal Adenocarcinoma with Fluorouracil, Leucovorin Plus Either Oxaliplatin or
   Cisplatin: A Study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Journal of Clinical Oncology. 2008;26(9):1435–1442. doi: 10.1200/JCO.2007.13.9378.


7. Park Y.H., Kim B.S., Ryoo B.Y., Yang S.H. A phase II study of capecitabine plus 3-weekly oxaliplatin as first-line therapy for patients with advanced gastric cancer. Br J Cancer. 2006;94(7):959–963. doi: 10.1038/sj.bjc.6603046.


8. Dank M., Zaluski J., Barone C., Valvere V., Yalcin S., Peschel C. et al. Randomized phase III study comparing irinotecan combined with 5-fluorouracil and folinic acid to cisplatin combined with 5-fluorouracil in
   chemotherapy naive patients with advanced adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction. Annals of Oncology. 2008;19(8):1450–1457. doi: 10.1093/annonc/mdn166.


9. Guimbaud R., Louvet C., Ries P., Ychou M., Maillard E., André T. et al. Prospective, randomized, multicenter, phase III study of fluorouracil, leucovorin, and irinotecan versus epirubicin, cisplatin, and capecitabine in advanced gastric adenocarcinoma: a French intergroup (Fédération Francophone de Cancérologie Digestive, Fédération Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer, and Groupe Coopérateur Multidisciplinaire en Oncologie) study. J Clin Oncol. 2014;32(31):3520–3526. doi: 10.1200/JCO.2013.54.1011.


10. Van Cutsem E., Moiseyenko V.M., Tjulandin S., Majlis A., Constenla M., Boni C. et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group. J Clin Oncol. 2016;24(31):4991–4997. doi: 10.1200/JCO.2006.06.8429.


11. Shah M.A., Janjigian Y.Y., Stoller R., Shibata S., Kemeny M., Krishnamurthi S. et al. Randomized Multicenter Phase II Study of Modified Docetaxel, Cisplatin, and Fluorouracil (DCF) Versus DCF Plus Growth Factor Support
    in Patients With Metastatic Gastric Adenocarcinoma: A Study of the US Gastric Cancer Consortium. J Clin Oncol. 2015;33(33):3874–3879. doi: 10.1200/JCO.2015.60.7465.


12. Al-Batran S.-E., Hartmann J.T., Hofheinz R., Pauligk C., Atmaca A., Jägeret E. et al. Biweekly fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and docetaxel (FLOT) for patients with metastatic adenocarcinoma of the stomach or esophagogastric junction: a phase II trial of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. Annals of Oncology. 2008;19(11):1882–1887. doi: 10.1093/annonc/mdn403.


13. Cunningham D., Starling N., Rao S., Iveson T., Nicolson M., Coxon F. et al. Capecitabine and oxaliplatin for advanced esophagogastric cancer. N Engl J Med. 2008;358:36–46. doi: 10.1056/NEJMoa073149.


14. Koizumi W., Narahara H., Hara T., Takagane A., Akiya T., Takagi M. et al. S-1 plus cisplatin versus S-1 alone for first-line treatment of advanced gastric cancer (SPIRITS trial): a phase III trial. Lancet Oncol. 2008;9(3):215–221. doi: 10.1016/S1470-2045(08)70035-4.


15. Iacovelli R., Pietrantonio F., Farcomeni A., Maggi C., Palazzo A., Ricchini F. et al. Chemotherapy or Targeted Therapy as Second-Line Treatment of Advanced Gastric Cancer. A Systematic Review and Meta-Analysis of
    Published Studies. PLoS ONE. 2014;9(9):e108940. doi: 10.1371/journal.pone.0108940.


16. Thuss-Patience P.C., Kretzschmar A., Bichev D., Deist T., Hinke A., Breithaupt K. et al. Survival advantage for irinotecan versus best supportive care as second-line chemotherapy in gastric cancer – a randomised phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie (AIO). Eur J Cancer. 2011;47(15):2306–2314. doi: 10.1016/j.ejca.2011.06.002.


17. Ford H., Marshall A., Bridgewater J.A., Janowitz T., Coxon F.Y., Wadsley J. et al. Docetaxel versus active symptom control for refractory oesophagogastric adenocarcinoma (COUGAR-02): an open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2014;15(1):78–86. doi: 10.1016/S1470-2045(13)70549-7.


18. Kang J.H., Lee S.I., Lim do H., Park K.W., Oh S.Y., Kwon H.C. et al. Salvage chemotherapy for pretreated gastric cancer: a randomized phase III trial comparing chemotherapy plus best supportive care with best supportive care alone. J Clin Oncol. 2012;30(13):1513–1518. doi: 10.1200/JCO.2011.39.4585.


19. Hironaka S., Ueda S., Yasui H., Nishina T., Tsuda M., Tsumura T. et al. Randomized, open-label phase III study comparing irinotecan with paclitaxel in patients with advanced gastric cancer without severe peritoneal
    metastasis after failure of prior combination chemotherapy using fluoropyrimidine plus platinum: WJOG 4007 Trial. J Clin Oncol. 2013;31(35):4438–4444. doi: 10.1200/JCO.2012.48.5805.


20. Fuchs C.S., Tomasek J., Yong C.J., Dumitru F., Passalacqua R., Goswami C. et al. Ramucirumab monotherapy for previously treated advanced gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma (REGARD): an international,
    randomised, multicentre, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2014;383(9911):31–39. doi: 10.1016/S0140-6736(13)61719-5.


21. Wilke H., Muro K., Van Cutsem E., Oh S.C., Bodoky G., Shimada Y. et al. Ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in patients with previously treated advanced gastric or gastrooesophageal junction
    adenocarcinoma (RAINBOW): a double-blind, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol. 2014;15(11):1224-1235. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70420-6.


22. Di Bartolomeo M., Niger M., Tirino G., Petrillo A., Berenato R., Laterza M.M. et al. Ramucirumab as Second-Line Therapy in Metastatic Gastric Cancer: Real-World Data from the RAMoss Study. Targeted Oncology. 2018;13:(2):227–234. doi: 10.1007/s11523-018-0562-5.


23. Klempner S.J., Maron S.B., Chase K., Lomnicki S., Wainberg Z.A., Catenacci D.V.T. Initial Report of Second-Line FOLFIRI in Combination with Ramucirumab in Advanced Gastroesophageal Adenocarcinomas: A Multi-Institutional Retrospective Analysis. The Oncologist. 2018;23:1–8. Available at: https://sci-hub.st/.


24. Fuchs C.S., Muro K., Tomasek J., Van Cutsem E., Cho J.Y., Oh S-C. et al. Prognostic Factor Analysis of Overall Survival in Gastric Cancer from Two Phase III Studies of Second-line Ramucirumab (REGARD and RAINBOW)
    Using Pooled Patient Data. J Gastric Cancer. 2017;17(2):132–144. doi: 10.5230/jgc.2017.17.e16.


25. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E.A., Wanders J., Kaplan R.S., Rubinstein L. et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. J Natl Cancer Inst. 2000;92(3):205–216. doi: 10.1093/jnci/92.3.205.


26. Klempner S.J., Wainberg Z.A., Muro K., Chao J., Catenacci D.V.T., Ajani J.A. et al. Impact of frontline doublet versus triplet therapy on clinical outcomes: Exploratory analysis from the RAINBOW study. J Clin Oncol. 2020;38(15):4543. doi: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.4543.


27. Catalano V., Graziano F., Santini D., D’Emidio S., Baldelli A.M., Rossi D. et al. Second-line chemotherapy for patients with advanced gastric cancer: who may benefit? Br J Cancer. 2008;99(9):1402–1407. doi: 10.1038/sj.bjc.6604732.


28. Kanagavel D., Pokataev I.A., Fedyanin M.Y., Tryakin A.A., Bazin I.S., Narimanov M.N. et al. A prognostic model in patients treated for metastatic gastric cancer with second-line chemotherapy. Ann Oncol. 2010;21(9):1779–1785. doi: 10.1093/annonc/mdq032.


29. Chau I., Norman A.R., Cunningham D., Waters J.S., Oates J., Ross P.J. Multivariate prognostic factor analysis in locally advanced and metastatic esophago-gastric cancer – pooled analysis from three multicenter, randomized, controlled trials using individual patient data. J Clin Oncol. 2004;22(12):2395–2403. doi: 10.1200/jco.2004.08.154.


30. Koo D.H., Ryoo B.Y., Kim H.J., Ryu M.H., Lee S.S., Moon J.H. et al. A prognostic model in patients who receive chemotherapy for metastatic or recurrent gastric cancer: validation and comparison with previous models.
    Cancer Chemother Pharmacol. 2011;68:913–921. doi: 10.1007/s00280-011-1561-8.


31. Takahari D., Boku N., Mizusawa J., Takashima A., Yamada Y., Yoshino T. et al. Determination of prognostic factors in Japanese patients with advanced gastric cancer using the data from a randomized controlled trial, Japan clinical oncology group 9912. The Oncologist. 2014;19(4):358–366. doi: 10.1634/theoncologist.2013-0306.