В статье описаны основные принципы местного лечения аллергодерматозов у детей и средства, используемые для терапии в стадии обострения и ремиссии, приведены данные об их эффективности и безопасности.
Аллергодерматозы - неоднородная по составу группа заболеваний кожи, ведущее значение в патогенезе которых придается аллергической реакции немедленного или замедленного типа.
Терминология
Одним из распространенных заболеваний, входящих в состав данного вида патологии, является атопический дерматит (АД). В его названии отражается современное представление о сущности заболевания и его тесная связь с атопией -- аллергической реакцией, в развитии которой основная роль принадлежит необычной наследственной предрасположенности к сенсибилизации при вдыхании или пероральном поглощении широко распространенных аллергенов [1]. За рубежом популярен термин «атопическая экзема». Следует отметить, что в отечественной медицинской литературе долгое время в качестве синонима АД использовался термин «диффузный (распространенный) нейродермит». Термин «нейродермит» ввел в 1891 г. французский дерматолог Луи Брок (L. А. Т. Brocq) для обозначения заболеваний, при которых изменения кожи развиваются в результате расчесов, обусловленных первично возникающим зудом. Однако на сегодняшний день ряд авторов не признают полной синонимичности этих терминов. Согласно современным представлениям, АД -- генетически обусловленное хроническое рецидивирующее заболевание кожи, клинически проявляющееся первично возникающим зудом, воспалением, лихеноидными папулами (в младенчестве -- папуловезикулами) и лихенификацией [1].
Эпидемиология АД
Общая распространенность АД среди детей значительно варьирует в зависимости от региона и составляет от 8 до 20% [22]. По данным Международного исследования астмы и аллергии у детей (International Study of Asthma and Allergy in Childhood, ISAAC), распространенность АД в мире увеличивается. Главным образом АД встречается у младенцев, при этом 38% всех случаев АД регистрируется у детей в возрасте от 3 мес., 45% -- в течение первых 6 мес. жизни, 60% -- в течение первого года жизни и 85--95% -- в возрасте до 5 лет [7].
Этиология АД
АД -- одно из наиболее распространенных кожных заболеваний; характеризуется наличием зуда, экзематозных поражений кожи, патологической сухости кожи (ксероза), лихенификации, а также тесной связью с IgE-опосредованной сенсибилизацией к воздушным и пищевым аллергенам [21]. Является одним из самых частых дерматозов, развивающихся с раннего детства и сохраняющихся в той или иной степени выраженности в пубертатном периоде и взрослом возрасте. Причина возникновения АД не установлена. Чаще он встречается в семьях больных с атопическими заболеваниями (АД, бронхиальная астма и/или аллергический риноконъюнктивит). Заболевание наследуется по полигенному типу, вследствие чего наличие атопии у родителей повышает риск развития и тяжелого течения заболевания у детей. Роль пускового механизма играют проникающие через кожу и слизистые оболочки повсеместно распространенные аллергены [1].
Проявлению заболевания у детей способствуют интоксикации, токсикозы и погрешности питания матери во время беременности и лактации, а также искусственное вскармливание ребенка. Неблагоприятными факторами, усиливающими проявления заболевания, провоцирующими его обострения, являются бактериальные, вирусные или грибковые инфекции, различные аллергены, психоэмоциональные нагрузки, в т. ч. связанные с социально-экономическими факторами (урбанизация, неполноценное питание, неблагоприятные жилищные условия и др.). Кроме того, имеют значение метеорологические (резкие перепады температуры, недостаточная инсоляция, повышенная или низкая влажность воздуха) и экологические факторы (химический состав воды, почвы, воздуха и др.).
Патогенез АД
В патогенезе АД ведущая роль отводится функциональному иммунодефициту, проявляющемуся снижением супрессорной и киллерной активности Т-системы иммунитета, дисбалансом продукции сывороточных иммуноглобулинов, приводящим к стимуляции В-лимфоцитов с гиперпродукцией IgЕ и снижению IgА и IgG. У больных также выражено снижение активности лимфоцитов (способности к клеточной адгезии, бласттрансформации), угнетение хемотаксиса полиморфно-ядерных лейкоцитов и моноцитов, повышен уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), снижена активность комплемента, нарушена выработка цитокинов, усугубляющая общий иммунодефицит. Функциональные расстройства центральной и вегетативной нервной системы проявляются нарушением психоэмоционального состояния (тревожно-депрессивные тенденции), корковой нейродинамики с превалированием симпатоадреналовой направленности исходного вегетативного тонуса и вегетативной реактивности кардиоваскулярной системы, изменением функционального состояния β-адренорецепторов лимфоцитов. Характерны дисфункции желудочно-кишечного тракта --- ферментная недостаточность, дисбиоз, дискинезия, синдром мальабсорбции и нарушения калликреин-кининовой системы с активацией кининогенеза, приводящего к увеличению проницаемости сосудов кожи, воздействию кининов на процессы свертывания крови и фибринолиза на нервно-рецепторный аппарат [1].
Природа атопии комплексна и ее развитие связано как с генетическими факторами, так и с влиянием внешней среды. В основе атопии лежат нарушения иммунитета, при которых наблюдается дисбаланс между Th1- и Th2-клетками в сторону повышения активности последних. Th2-клетки при этом синтезируют интерлейкины ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, которые стимулируют В-клеточную продукцию IgE, индуцируют активность и пролиферацию эозинофилов, увеличивают экспрессию антигенов гистосовместимости II класса, служат фактором роста тучных клеток. Особенностью IgE является избирательная способность фиксироваться с помощью высокоаффинного рецептора (FcR1) с тучными клетками. При взаимодействии аллергена с IgE, фиксированными на поверхности тучных клеток, возникает их активация с последующим высвобождением медиаторов аллергии (гистамина, триптазы, лейкотриенов, простагландинов и фактора активации тромбоцитов), которые вызывают отек, повышение сосудистой проницаемости, гиперсекрецию слизистых желез, сокращение гладкой мускулатуры, раздражение периферических нервных окончаний, а также стимулируют миграцию эозинофилов и Th2-клеток в слизистые оболочки и кожу, что приводит к развитию в них аллергического воспаления, составляющего основу клинических проявлений атопических заболеваний. На сегодняшний день хорошо известно, что тучные клетки опосредуют раннюю фазу аллергического ответа путем выброса ряда биологически активных веществ и триптазы, которая активирует специфические рецепторы PAR-2 на эндотелиальных и эпителиальных клетках. Активация этих рецепторов запускает каскад реакций, которые повышают экспрессию молекул адгезии, вызывающих хемотаксис эозинофилов. Последние, в свою очередь, запускают позднюю фазу аллергического ответа и участвуют в поддержании воспалительной реакции в тканях [19].
Длительная экспозиция антигена, стимуляция Th2-клеток, продукция аллерген-специфических IgE-антител, дегрануляция тучных клеток, эозинофильная инфильтрация и воспаление, усиливаемые повреждением кератиноцитов вследствие расчесов -- все это приводит к хроническому воспалению кожи, которое играет важнейшую роль в патогенезе гиперреактивности [1].
Клиническая картина
Клиника АД проявляется обычно в раннем детском возрасте (на 2--3-м месяце жизни или несколько позже). Заболевание может продолжаться долгие годы, характеризуясь ремиссиями в основном в летний и рецидивами в осенний периоды года. Выделяют несколько фаз развития процесса: младенческая (до 2 лет), детская (от 2 до 7 лет), пубертатная и взрослая (8 лет и старше).
В младенческую фазу наблюдаются везикуло-папулезные высыпания, мокнутие, образование обильных и толстых серозных корок, значительная отечность очагов и образование эрозий, трещин, выделяющих серозный экссудат и серозно-геморрагическую жидкость. На щеках характерно появление эритематозных, слегка отечных и шелушащихся очагов, иногда с явлениями мокнутия и появлением серозных корок (« молочных корочек» Моро) [2, 3] (рис. 1).
В детскую фазу АД островоспалительные явления постепенно уменьшаются, распространяются явления лихенификации на фоне хронического воспалительного процесса. В клинической картине преобладают лихеноидные папулы сероватого цвета, фолликулярные папулы, экскориации. Патологический процесс наиболее выражен в локтевых сгибах и подколенных складках, на шее, за ушными раковинами. При выраженном воспалительном процессе появляется отечность век с углублением естественных складок. На коже боковых поверхностей туловища, спины распространяются полушаровидные фолликулярные папулы. Типично обнаружение атопического хейлита, сухости кожных покровов, инфильтрированных очагов на кистях (рис. 2).
В пубертатную фазу заболевания процесс преимущественно локализуется в верхней части тела. Характерно распространение лихенификации. Лихеноидные плоские полигональные и округлые полушаровидные папулы становятся значительно крупнее, плотнее. При тяжелом течении отчетливы признаки «атопического лица». На руках очаги выявляются не только на сгибательной, но и на разгибательной поверхности. Мокнутие отмечается редко, представляя собой реакцию кожи на сильные расчесы. В ряде случаев сохраняется преимущественная локализация очагов поражения в складках. После психоэмоциональных стрессов, при нерациональной терапии возможно развитие эритродермии (рис. 3).
Во взрослую фазу АД так же, как и в пубертатную, доминируют эритематозно-лихеноидные высыпания с тенденцией к расположению на сгибательных поверхностях конечностей и на шее, образованием зон лихенификации и папулезной инфильтрации кожи по типу диффузного поражения. Характерны сухость, бледность кожных покровов с землистым оттенком (гипокортицизм), белый стойкий дермографизм. Поражение кожи может быть локализованным, распространенным и универсальным (эритродермия). В типичном случае оно выражено на лице, преимущественно в периорбитальной области, в зоне носогубного треугольника, вокруг рта. Нередко могут наблюдаться заеды (атопический хейлит). В тяжелых случаях процесс отличается упорным течением, очаги лихенификации захватывают большие площади, возникая также на тыле кистей, стоп, голенях и др., развивается генерализованное поражение в виде эритродермии с увеличением периферических лимфатических узлов, субфебрильной температурой и другими общими симптомами (рис. 4) [1--3].
Хронический зуд как симптом АД
Первичный зуд является характерным симптомом АД, и этот признак нередко позволяет отличить разные формы данного заболевания от экземы, которая представляет собой воспаление поверхностных слоев кожи нервно-аллергического характера, возникающее в результате воздействия внешних или/и внутренних раздражителей и клинически характеризующееся в основном краснотой и пузырьками, сопровождающимися зудом, гистологически -- спонгиозом с образованием везикул в шиповидном слое эпидермиса (рис. 5) [4].
Зуд -- это плохо локализуемое, субъективно неприятное ощущение, к которому невозможно привыкнуть, обусловливающее интенсивное желание расчесывать беспокоящий участок кожи. Различают острую и хроническую (продолжительностью более 6 нед.) формы зуда [20]. У детей хронический зуд, часто сопровождающийся тяжелыми расчесами, является отличительным симптомом АД и может оказывать значительное негативное влияние на качество жизни пациента.
Зуд при АД характеризуется как ежедневный, охватывающий от 30 до 90% поверхности тела с максимальной интенсивностью в вечернее и ночное время, что вызывает значительный эмоциональный дискомфорт. Пациенты и/или их родители описывают его как «резкий, жгучий, жалящий». Обострение наблюдается после расчесывания, щекотки, уколов; характерен феномен аллокинеза: зуд возникает после раздражений, в норме его не вызывающих.
Основные принципы лечения АД
Использование топических препаратов, позволяющих эффективно облегчать симптомы АД и купировать зуд, -- важная часть комплексного лечения проявлений АД. Выбор препаратов, уменьшающих выраженность зуда, должен основываться на доказательствах быстрого начала действия, удовлетворительном профиле безопасности у детей и младенцев, а также на доступности лекарственных форм.
Быстрое уменьшение выраженности зуда должно представлять собой приоритетную задачу, т. к. улучшение качества жизни является неотложной потребностью как маленьких пациентов, так и членов их семей.
Рабочая группа Программы углубленного изучения лечения зуда (the Course of Advanced Learning forthe Management of Itch, CALM-IT, Task Force) -- мультидисциплинарная группа экспертов, изучающих ключевые аспекты лечения зуда, включающая педиатров, дерматологов, психотерапевтов, а также специалистов, занимающихся нарушениями сна, недавно обновила рекомендации по лечению хронического зуда при дерматологических заболеваниях у детей. Особое внимание при этом было уделено терапии АД. Так, CALM-IT поддерживает рутинное применение базисной терапии и необходимость постепенного ее усиления топическими средствами в соответствии с тяжестью заболевания. Кроме того, эксперты обращают особое внимание на необходимость как можно более раннего облегчения выраженности зуда. При назначении противовоспалительных средств младенцам и детям необходимо учитывать оптимизированный терапевтический индекс; препарат должен обладать подтвержденным эффектом облегчения зуда.
Препаратами первой линии терапии при аллергодерматозах являются топические кортикостероиды. Их эффективность для местного применения при АД доказана многолетней практикой и многочисленными контролируемыми исследованиями. Глюкокортикостероиды угнетают высвобождение медиаторов воспаления, уменьшают экссудацию, препятствуют миграции клеток в зону воспаления и их пролиферации.
Факторы, влияющие на эффективность топических кортикостероидов:
• активность молекулы;
• состав индифферентной основы:
– скорость высвобождения из препарата;
– скорость проникновения препарата в кожу;
• состояние эпидермиса:
– толщина рогового слоя;
– острота воспалительной реакции.
Следует учитывать, что особенности применения топических средств для лечения детей и младенцев включают более высокое, чем у взрослых, отношение поверхность/объем кожных покровов, что приводит к увеличению всасывания любого активного вещества, нанесенного на кожу. Кроме того, следствием замедленного метаболизма лекарств у детей может являться значительное повышение уровня кортизола сыворотки при лечении традиционными препаратами гидрокортизона по сравнению с взрослыми [7]. Результатом разработки новейших лекарственных форм МК, представляющих золотой стандарт терапии АД [20], стало появление препаратов четвертого поколения с улучшенным терапевтическим индексом, параметром, отражающим баланс между мощностью и побочными эффектами. Таким критериям удовлетворяет, например, метилпреднизолона ацепонат [7].
Метилпреднизолона ацепонат (Адвантан) -- негалогенизированный кортикостероидный препарат четвертого поколения для местного применения с высоким терапевтическим индексом 2-го класса активности (в 100--150 раз эффективнее гидрокортизона). Это высоколипофильный препарат, который быстро всасывается в кожу. В отличие от других местных кортикостероидов четвертого поколения метилпреднизолона ацепонат подвергается первичному гидролизу в эпидермисе и дерме под воздействием эстераз с высвобождением активного метаболита -- метилпреднизолона пропионата. Неактивный метаболит выводится с мочой, поэтому системная концентрация глюкокортикоида остается низкой [6]. На фоне применения метилпреднизолона ацепоната продемонстрировано быстрое и эффективное уменьшение выраженности симптомов у детей и младенцев с АД (в течение 2--3 дней) при незначительной частоте развития местных и системных побочных эффектов [7].
Применение Адвантана способствует оптимально быстрому разрешению экзацербации АД и экземы. Назначение препарата приводит к быстрому и долгосрочному облегчению зуда [6, 7]. Показана его высокая эффективность и безопасность применения в детском возрасте [8--16]. Препарат показан к применению у детей с 4-месячного возраста (представлены данные об эффективности и безопасности применения с 2-месячного возраста [6]).
Корректный выбор оптимальной лекарственной формы Адвантана позволяет достичь оптимально быстрого эффекта при различных клинических проявлениях аллергодерматозов (табл. 1).
Использование увлажняющих средств при АД
Детская кожа крайне уязвима и требует особого и тщательного ухода. Ее поверхность суше, чем у взрослых и имеет склонность к шелушению. Это приводит к возникновению таких нарушений, как пеленочный дерматит и опрелости. Показано, что применение увлажняющих средств в комплексной терапии АД позволяет повысить эффективность лечения [16].
Декспантенол -- провитамин пантотеновой кислоты (В5). Он легко проникает в кожу, превращаясь в пантотеновую кислоту, активизирует синтез АТФ и размножение фибробластов -- клеток, ответственных за процессы заживления [17]. По данным исследования «заживления раны» in vitro, при обработке пантотеновой кислотой в концентрации 20 мкг/мл пролиферация/миграция фибробластов ускоряется. Это говорит о том, что декспантенол достоверно увеличивает количество фибробластов (Wiederholt и соавт., 2009). Доказаны регенерирующие, ранозаживляющие, защитные свойства декспантенола. Высокая безопасность (GRAS status: может быть добавлен в пищу) и эффективность подтверждены в ходе более чем 100 клинических исследований. Опыт применения достоверно показывает его эффективность при АД [18].
Результаты исследования in vitro свидетельствуют о том, что декспантенол активирует гены, участвующие в регуляции воспаления (табл. 2).
Декспантенол в концентрации 5% входит в состав средств для ежедневного ухода и лечения кожи ребенка: Бепантен мазь и Бепантен крем (табл. 3).
Следует помнить, что дети с АД страдают пеленочным дерматитом гораздо чаще, чем здоровые. Состав Бепантен мази основан на натуральных компонентах, не содержит ароматизаторов, красителей и консервантов, быстро и полностью впитывается, не оставляя следов. Основой Бепантен мази служит специально очищенный ланолин, применяемый в качестве мазевой основы с давних времен. Именно от него зависит, насколько глубоко будут проникать в кожу ребенка действующие вещества. Бепантен мазь содержит 250 мг ланолина в 1 г препарата и за счет этого формирует защитный барьер на поверхности кожи, предотвращает развитие ее сухости и защищает при контакте с содержимым подгузника. Другой важный компонент Бепантен мази -- масло миндаля, благодаря которому мазь быстро облегчает состояние воспаленной кожи ребенка при пеленочном дерматите.
Бепантен крем благодаря своей структуре подходит для ежедневного ухода, благотворно влияя на сухую, склонную к раздражению кожу ребенка, а также оказывая профилактическое действие на здоровую кожу. За счет содержания декспантенола Бепантен крем ускоряет процесс восстановления клеток, способствуя быстрому заживлению повреждений. Он быстро всасывается в кожу, вступая в обменные процессы и восстанавливая целостность тканей. Состав Бепантен крема не образует гидрофобного слоя, т. е. не препятствует удалению тканевых жидкостей с поверхности кожи, поддерживает ее тургор. Это особенно важно при дерматозах. Исходя из этого, Бепантен крем следует использовать регулярно, обеспечивая надежную ежедневную профилактику сухости кожи вне обострения аллергодерматозов, особенно в области рук, локтевых сгибов, там, где кожные покровы особенно подвержены воздействию раздражающих факторов.
Крем для наружного применения Бепантен плюс содержит 5% декспантенола и антисептик хлоргексидин, к которому чувствительны ряд бактерий и других микроорганизмов. Это эффективное и безопасное средство для дезинфекции и лечения мелких ран, порезов, царапин, ссадин, расчесов, укусов насекомых, которые неизбежны при активном образе жизни, свойственном ребенку. Крем позволяет предотвратить или подавить инфекцию и устранить болевые ощущения благодаря охлаждающему эффекту. Также Бепантен плюс стимулирует регенерацию клеток и обеспечивает увлажнение кожи за счет декспантенола, что помогает избежать образования грубых рубцов.
Алгоритм топической терапии в лечении аллергодерматозов у детей
• В острую стадию применяется негалогенизированный, эффективный и безопасный топический глюкокортикоид
• В острую стадию в чередовании с топическим глюкокортикоидом и затем для устранения ксероза и стабилизации достигнутого улучшения используются препараты, восстанавливающие целостность кожного барьера, восполняющие трансэпидермальную потерю воды
• Вне обострения применяется увлажняющий ранозаживляющий крем [5].
Выводы
Таким образом, в терапии аллергодерматозов у детей целесообразно местное применение метилпреднизолона ацепоната (Адвантана) в соответствующей лекарственной форме:
• в виде эмульсии при остром воспалении;
• в виде крема при подостром воспалении;
• в виде мази при хроническом воспалении;
• в виде жирной мази на гиперкератотические очаги хронического воспаления.
По достижении ремиссии показано применение декспантенола (Бепантен крема).
Литература
1. Сергеев Ю.В., Сергеев А.Ю., Караулов А.В. Атопический дерматит. Дерматовенерология. Национальное руководство. Краткое издание. Под ред. Ю.С. Бутова, Ю.К. Скрипкина, О.Л. Иванова. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2013. С. 436-452.
2. Кунгуров Н.В., Смолкин Ю.С., Кохан М.М., Кеникфест Ю.В. Атопический дерматит: типы течения и катамнез. Педиатрия, Журнал им. Г.Н. Сперанского, 2001, 2: 9-12.
3. Гурбанова М.Г., Гулордава М.Д., Чилина Г.А., Котрехова Л.П., Разнатовский К.И. Клинические особенности атопического дерматита, осложненного микозами кожи. Проблемы медицинской микологии, 2012, 14 (4): 43-45.
4. Машкиллейсон Л.Н. Частная дерматология. М., 1965. С. 44.
5. Хамаганова И.В., Ломакина Е.А., Кашеваров Д.Ф., Федорова Ю.С. Алгоритм наружной терапии детей, страдающих атопическим дерматитом. Клиническая дерматология и венерология, 2013, 6: 95-99.
6. Garcia Ponte L, Ebert U. Frontiers of rapid itch relief: a review of literature. JEADV, 2012, 26 (suppl. 6): 9-13.
7. Metz M, Wahn U, Gieler U, Stock P, Schmitt J, Blume-Peytavi U. Chronic pruritus associated with dermatologic disease in infancy and childhood: update from interdisciplinary group of dermatologists and pediatricians. Pediatric Allergy and Immubology, 2013, 24: 527-539.
8. Blume-Peytavi U, Wahn U. Optimizing the treatment of atopic dermatitis in children: a review of the benefit/risk ratio of methylprednisolone aceponate. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2011, 25: 508-515.
9. Schmitt J, Von Kobyletzky I, Svensson A et al. Efficacy and tolerability of proactive treatment with topical corticosteroids and calcineurin inhibitors for atopic eczema: systematic review and meta-analysis of randomized, controlled trials. Br. J. Dermatol., 2011, 164: 415-428.
10. Blume-Peytavi U, Metz M. Atopic dermatitis in children: management of pruritis. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2012, 26 (suppl. 6): 2-8.
11. Кулагин В.И., Хамаганова И.В., Войнич З.В., Шекрота А.Г. Опыт применения мази «Адвантан» в детской дерматологической практике. Вестник дерматологии и венерологии, 2000, 6: 50.
12. Machado S. Effective use of methylprednisolone aceponate 0,1% in a 9-month-old infant with atopic eczema and sleep disturbance. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2012, 26 (suppl. 6): 14-15.
13. Torrelo A. Successful treatment of widespread eczema and sleep disruption in a 7-month-old infant with methylprednisolone aceponate 0,1%. J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 2012, 26 (suppl. 6): 16-17.
14. Bieber T, Vick K, Fölster-Holst R et al. Efficacy and safety of methylprednisolone aceponate 0,1% compared to tacrolimus 0,03% in children and adolescents with an acute flare of severe atopic dermatitis. Allergy, 2007, 62: 184-189.
