Медицинский совет, № 4, 2015
С.В. РЯЗАНЦЕВ 1, д.м.н. профессор, А.А. КРИВОПАЛОВ 1, к.м.н., **Л.И. КРИВОПАЛОВА 2
1 ФГБУ «Санкт-Петербургский научно-исследовательский институт уха, горла, носа и речи» Министерства Здравоохранения Российской Федерации
2 АНО «Поликлиника Петербургского метрополитена»
Аллергический ринит является самым распространенным атопическим заболеванием, в патогенезе которого принимают участие различные клетки воспаления, и в частности лейкотриены. Мы бы хотели обратить внимание на новые возможности в лечении этого заболевания - применение антилейкотриеновых препаратов. Они блокируют эффекты лейкотриенов при аллергическом воспалении и могут применяться как в виде монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами.
Аллергический ринит/риноконъюнктивит (АР) - IgE-обусловленное воспаление слизистой оболочки носа, возникающее после контакта с причинно-значимым аллергеном и проявляющееся ринореей, заложенностью носа, приступами чихания, слезотечением и другими симптомами. Эти симптомы возникают в течение, по крайней мере, двух дней подряд и сохраняются более 1 ч большую часть дней. АР часто сопровождается симптомами конъюнктивита: зуд глаз, слезотечение, ощущение песка в глазах. Надо отметить, что более 80% астматиков имеют симптомы ринита/риноконъюнктивита, а у 10-40% пациентов с ринитом развивается бронхиальная астма [9]. АР -- это самое распространенное атопическое заболевание, поражающее от 20 до 40 миллионов человек в США ежегодно, включая 10-30% взрослых и более 40% детей [1, 4, 8].
Фармакотерапия аллергического ринита включает системные и интраназальные антигистаминные препараты, системные и топические глюкокортикостероиды (ГКС), интраназальные кромоны, системные и интраназальные деконгестанты, интраназальные антихолинергические препараты, антагонисты лейкотриеновых рецепторов или антилейкотриеновые препараты. Традиционно выбор лечения зависит от тяжести (легкая, среднетяжелая или тяжелая), варианта течения (интермиттирующий или персистирующий, сезонный или круглогодичный), сопутствующей патологии и предпочтений врача.
В настоящее время, «золотым стандартом» в лечении АР являются топические (интраназальные) ГКС; они эффективно уменьшают выраженность зуда, ринореи, чихания и заложенности носа. Препараты данной группы достаточно хорошо переносятся, хотя при длительном использовании некоторых из них появляются носовые кровотечения. Современные топические ГКС используются 1 раз в сутки и обладают минимальной системной абсорбцией. В связи с выраженным противовоспалительным действием они более эффективны по сравнению с топическими кромонами и системными антигистаминными препаратами. Нет необходимости дополнительно назначать антигистаминные препараты, так как это не повышает клиническую эффективность. С целью повышения эффективности интраназальных ГКС необходимо очищение носовой полости от слизи перед введением препаратов (например, растворами морской воды), а также использование увлажняющих средств (ирригационная терапия) [2, 7]. Для уменьшения кровоточивости возможно местное использование дексапантенола.
Но, несмотря на высокую эффективность, безопасность и длительный опыт применения топических ГКС, в этой статье мы бы хотели обратить внимание на группу препаратов, занимающих свою нишу в терапии различных форм аллергического ринита. Это антилейкотриеновые препараты. И для более полного понимания механизма действия антагонистов лейкотриеновых рецепторов, напомним звенья патогенеза АР.
Как известно, аллергическая реакция развивается после попадания в организм аллергена. Существует 3 стадии аллергической реакции: иммунологическая (соединение аллергена с антителом или с сенсибилизированными лимфоцитами), патохимическая (выделение медиаторов из клеток) и патофизиологическая или стадия клинических проявлений (повреждение медиаторами органов и тканей, что приводит к нарушению их функции) [3, 23].
Рассмотрим медиаторы, образующиеся при АР, возможные симптомы и функциональные нарушения в таблице 1 [15].
Таблица 1. Медиаторы симптомов при аллергическом рините | ||
Симптомы заболевания | Биохимические медиаторы | Функциональные нарушения |
Чувство щекотания в носу, зуд | Гистамин, простагландины | Повышенная сухость, гиперемия слизистой оболочки |
Чихание | Гистамин, лейктотриены | Раздражение нервных окончаний |
Заложенность носа, изменение тембра голоса | Гистамин, лейктотриены, брадикинин, фактор активации тромбоцитов | Отек слизистой носа, повышенная проницаемость сосудов |
Ринорея | Гистамин, лейктотриены | Гиперсекреция слизистых желез |
Как мы видим, в таблице 1 чрезвычайно важную роль в развитии симптомов АР играют лейкотриены (ЛТ) -- липидные медиаторы аллергии. В настоящее время известно, что ЛТ играют одну из ключевых ролей в патогенезе различных (не только аллергических) заболеваний, включая бронхиальную астму, аллергический риноконьюктивит, атопический дераматит, крапивницу, атеросклеротические поражения сердечно-сосудистой системы, воспалительные заболевания кишечника, рассеянный склероз, рак и др. [14].
История открытия ЛТ переносит нас в 1938 г., когда W. Feldberg и C.H. Kellaway [18] изучали влияние яда кобры на легкие морских свинок и обнаружили в перфузате легких вещество, способное вызывать медленное, стойкое сокращение гладких мышц. В 1940 г. C.H. Kellaway и E.R. Trethewie [18] показали, что продолжительность этого сокращения отличается от продолжительности сокращения, вызываемого гистамином, и назвали новый медиатор медленно реагирующей субстанцией анафилаксии. В 1960 г. W. Brocklehurst [10] сообщил, что если фрагменты легкого, забранные у больного с бронхиальной астмой, подвергнуть действию аллергена, то в них начинает высвобождаться медленно реагирующая субстанция анафилаксии. Это наблюдение подтвердило, что это вещество -- важный медиатор, ответственный за развитие симптомов бронхиальной астмы после вдыхания аллергена у больных с аллергической формой заболевания, так как этот медиатор вызывает более длительный бронхоспазм, чем другие бронхоконстрикторы, например гистамин. Эти исследования пробудили у ученых большой интерес к изучению химической структуры данного вещества, возможно, участвующего в патогенезе БА. Строение медленно реагирующей субстанции анафилаксии было открыто в конце 70-х годов; установлено, что она состоит из цистеиновых лейкотриенов C4, D4 и Е4 [21].
Источником ЛТ является арахидоновая кислота, образующаяся из фосфолипидов мембран под влиянием фермента фосфолипазы А2 в результате воздействия на клетки различных повреждающих агентов. Образование ЛТ происходит в процессе дальнейшего метаболизма арахидоновой кислоты по липооксигеназному пути с участием различных клеток воспаления (полиморфноядерных лейкоцитов, базофилов, тучных клеток, эозинофилов, макрофагов) [17, 24, 25].
ЛТ образуются при взаимодействии фермента 5-липоксигеназы (5-ЛО) и 5-липоксигеназа-активирующего белка (ПЛАБ) (рис. 1). В результате этого взаимодействия арахидоновая кислота (высвобождающаяся в ответ на различные стимулы) превращается в 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-ГПЭТЕ), затем в лейкотриен A4(ЛТА4), отличающийся крайней нестабильностью. В дальнейшем под действием ЛТА4 гидролазы нейтрофилов, моноцитов периферической крови и альвеолярных макрофагов он превращается в лейкотриен B4 (ЛТВ4) или происходит его конъюгация с образованием лейкотриена C4 (ЛТC4). Дальнейшее превращение ЛТC4 в лейкотриен D4 (ЛТD4), а затем ЛТD4 в лейкотриен E4 (ЛТЕ4) катализируется широко распространенными в тканях и циркулирующими в крови ферментами -- соответственно гамма-глутамилтранспептидазой и дипептидазой. ЛТC4, ЛТD4 и ЛТЕ4 называют цистеиниловыми лейкотриенами, так как в их состав входит цистеин. Цистеиниловые лейкотриены, являясь ключевыми медиаторами в патогенезе АР. ЛТВ4 играет менее важную роль. К основным биологическим эффектам ЛТВ4 относится влияние на хемотаксис и иммуномодуляция. Лейкотриены синтезируются в активированных эозинофилах, нейтрофилах, тучных клетках, моноцитах и макрофагах. В активированных эозинофилах и тучных клетках преимущественно образуется ЛТC4, в то время как моноциты и макрофаги синтезируют как ЛТВ4, так и ЛТC4. Цистеиниловые лейкотриены ЛТC4, ЛТD4 и ЛTE4 вырабатываются у чувствительных лиц в ответ на различные стимулы, в том числе аллергены, физическую нагрузку и Аспирин. ЛТA4 образуется и высвобождается многими клетками, и в дальнейшем он превращается при участии других клеток в ЛТВ4 и/или цистеиниловые лейкотриены. Как для ранней, так и для поздней фазы аллергического ответа характерно индуцированное аллергеном высвобождение цистеиниловых лейкотриенов из клеток воспаления, в том числе тучных клеток, эозинофилов, базофилов, макрофагов и моноцитов [6, 20].
Основываясь на вышеизложенных данных, становится понятно, что подавить синтез ЛТ и уменьшить их физиологическое действие невозможно посредством применения ГКС и антигистаминных средств. Отсюда делаем вывод, что необходимы новые возможности в лечении АР -- использование антилейкотриеновых препаратов.
В настоящее время их эффективность доказана и самым изученным из этой группы является препарат монтелукаст.
Для антагонистов лейкотриеновых рецепторов характерна хорошая переносимость, редкие побочные эффекты, умеренная эффективность при всех симптомах ринита, конъюнктивита и бронхиальной астмы. Препараты данной группы эффективны как при сезонном, так и при круглогодичном аллергическом рините.
Существует множество публикаций на тему применения монтелукаста при АР как в качестве монотерапии, так и в сочетании с другими группами препаратов. В 2007 Lagos J.A. и Marshall G.D. написали научный обзор «монтелукаст в ведении аллергического ринита», где называют антилейкотриеновые препараты «уникальным классом лекарств», которые необходимо внедрять в терапию АР [19].
Эти препараты могут применяться у детей и взрослых. В ряде исследований доказана эффективность монтелукаста в отношении всех назальных и глазных симптомов [9, 13]. Доказано, что применение монтелукаста более эффективно, чем плацебо, равнозначно использованию антигистаминных препаратов, но уступает по эффективности интраназальным ГКС для лечения сезонного АР [9, 11, 12, 16].
В качестве профилактики симптомов сезонного АР может применяться схема монтелукаст + антигистаминный препарат 2 поколения за 6 недель до сезона палинации, что уменьшает аллергическое воспаление в слизистой носа. [20, 22]. Эта схема, по мнению некоторых авторов, сопоставима по клинической эффективности с применением топических ГКС [19,].
Особенно интересно сочетание АР и бронхиальной астмы, при котором Сингуляр действует и на назальные симптомы, и на симптомы бронхиальной обструкции, снижая потребность в препаратах «скорой помощи» [19].
В России зарегистрирован монтелукаст в дозировках 4 мг (дети от 2 до 5 лет), 5 мг (дети от 6 до 14 лет) и 10 мг (взрослые и дети старше 15 лет) для использования пациентами соответствующего возраста. Монтелукаст селективно блокирует лейкотриеновые рецепторы. Специфически ингибирует рецепторы цистеиниловых лейкотриенов (ЛТC4, ЛТD4 и ЛТE4) -- наиболее мощных медиаторов хронического персистирующего воспаления, поддерживающего гиперреактивность бронхов при бронхиальной астме и клинические проявления АР. Уменьшает выраженность спазма гладкой мускулатуры бронхиол и сосудов, отека, миграцию эозинофилов и макрофагов; уменьшает секрецию слизи и улучшает мукоцилиарный транспорт. Высокоактивен при приеме внутрь. Бронхолитическое действие развивается в течение 2-х часов после приема внутрь и может усилить бронходилатацию, вызванную ß2-адреномиметиками. Этот эффект сохраняется продолжительно.
При приеме внутрь быстро и достаточно полно всасывается. Биодоступность составляет 64--73% [19]. В крови на 99% связывается с белками. Метаболизируется в печени. Выводится главным образом с желчью. Период полувыведения монтелукаст у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часов.
Монтелукаст принимается внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы препарат следует использовать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты, страдающие бронхиальной и АР должны принимать одну таблетку монтелукаста один раз в сутки вечером. Взрослые в возрасте 15 лет и старше - доза составляет одну таблетку покрытую оболочкой 10 мг в сутки. Доза для детей в возрасте от 6 до 14 лет -- одна жевательная таблетка 5 мг в сутки. Подбора дозировки для этой возрастной группы не требуется. Дети в возрасте от 2 до 5 лет -- разовая доза составляет одна жевательная таблетка 4 мг в сутки. Подбора дозировки для этого возраста не требуется. Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется. Допускается назначение монтелукаста одновременно с другими видами лечения бронхиальной или АР. Продолжительность лечения: минимальный срок -- 2 месяца, при необходимости прием препарата может быть продлен до 12 месяцев.
У детей с 2-х лет при персистирующей бронхиальной астме легкого, среднетяжелого течения, АР использование таблетированной формы препарата является предпочтительным для базисной терапии больных астмой, т.к большинство пациентов неправильно используют дозированные ингаляторы с топическими стероидами, кроме того, в педиатрической практике широко распространена стероидофобия среди родителей. За рубежом используется гранулированная форма монтелукаста по 4 мг для лечения бронхиальной астмы у пациентов в возрасте 12--23 мес. и АР у детей в возрасте 6--23 мес. [19], что подтверждают высокую безопасность монтелукаста.
Исходя из всего вышесказанного, мы бы хотели рекомендовать назначение монтелукаста при АР в следующих случаях:
• лечение интермиттирующего и легкого персистирующего АР;
• лечение интермиттирующего и легкого персистирующего АР при сочетании с бронхиальной астмой;
• лечение среднетяжелого и тяжелого персистирующего АР в комбинации с топическими ГКС при недостаточном контроле над симптомами заболевания монотерапией назальными стероидами или при выраженных побочных эффектах последних;
• для профилактики развития выраженных симптомов сезонного аллергического ринита в период палинации причинно-значимых растений.
Литература
1. Василевский И.В. Аллергический ринит у детей и подростков / В кн. Реабилитация детей и подростков с заболеваниями органов дыхания, пищеварения, почек, сердечно-сосудистой системы и аллергическими болезнями в условиях поликлиники.- Минск: БелМАПО, 2007.- С. 157 – 171, Клинические рекомендации. Педиатрия / под ред. А.А.Баранова.- М.: ГЕОТАР-Медиа, 2005.- 272 с.
2. Горячкина Л.А., Кашкин Е.П., Терехова Е.П. и соавт. Клиническая аллергологя и иммунолгия: руководство ля практикующих врачей / под ред. Л.А. Горячкиной и Е.П. Кашкина. – М.: Миклош, 2009. – с.121
3. Иммунологические механизмы сублингвальной специфической иммунотерапии у детей с аллергическим ринитом и астмой/ Гайдук И.М. [и др.]//Рос. оторинолар.- 2011. - №6.- С.28-31
4. Попова Н.В. Сравнительный анализ клинико-эпидемиологических показателей у пациентов в персистирующим и интермиттирующим аллергическими ринитами// Рос. оторинолар.- 2011. - №6.- С.122-226
5. Маругин И.В. Аллергический ринит у детей Ростовской области// Рос. оторинолар.- 2010. - №1.- С.73-77
6. Новик Г.А. Роль место антилейкотриеновых препаратов в лечении аллергических заболеваний. Лечащий врач, 2014, №3
7. Рязанцев С.В. Барьерная терапия – новое направление в лечении аллергического ринита// Рос. оторинолар.- 2014. - №2.- С.148-153
8. Шартанова Н.В. Аллергический ринит у спортсменов высших достижений в различных видах спорта // Рос. оторинолар.- 2012. - №5.- С.126-131
9. Bousquet J., Khaltaev N., Cruz A.A. et al. Allergic Rhinitis and its impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA²LEN and AllerGen // Allergy.- 2008.- V. 63 (Suppl. 86).- P. 8 – 160.
10. 7Brocklehurst W. The release of histamine and formation of a slow reacting substance (SRS-A) during anaphylactic shock. J Physiol 1960;151:416—35
11. Bukstein D.A. Role of leukotriene receptor antagonists (LTRAs) in seasonal allergic rhinitis // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2003.- V. 91.- P. 417 – 418,
12. Chervinsky P., Philip G., Malice M.P. et al. Montelukast for treating fall allergic rhinitis: effect of pollen exposure in 3 studies // Ann. Allergy Asthma Immunol.- 2004.- V. 92.- P. 367–373
13. Dykewicz MS, Fineman S, Skoner DP, et al. 1998. Diagnosis and management of rhinitis: complete guidelines of the Joint Task Force on Practice Parameters in Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol, 81:478–518
14. Feldberg W., Kellaway C.H. Liberation of histamine and formation of lysocithin-like substances by cobra venom. J Physiol 1938;94:187—91
15. Graziano R., Ilio C.D., Conti P. et al. Advances in Therapy with Antileukotriene Drugs // Annals of Clinical and Laboratory Science.- 2004.- V. 34.- P. 379 – 387., Peters-Golden M., Gleason M.M., Togias A. Cysteinyl leukotrienes: multi-functional mediators in allergic rhinitis // Clin Exp Allergy.- 2006.- V. 36.- P. 689 - 703
16. Grainger. J., Drake-Lee. A. Montelukast in allergic rhinitis: a systematic review and meta-analysis // . Clinical Otolaryngology.- 2006.- V. 31.- P. 360 – 367
17. Holgate S. T., Bradding P., Sampson A. P. Leukotriene antagonists and synthesis inhibitors: new directions in asthma therapy // J Allergy Clin Immunol. 1996; 98: 1–13
18. Kellaway C.H., Trethewie E.R. The liberation of a slow-reacting smooth muscle-stimulating substance in anaphylaxis. Q J Exp Physiol 1940;30:121—45
19. Lagos J.A., Marshall G.D. Montelukast in the management of allergic rhinitis // Ther Clin Risk Manag.- 2007.- V. 3.- P. 327 – 332
20. Meltzer E.O., Malmstrom K., Lu S. et al. Concomitant montelucast and loratadine as treatment for seasonal allergic rhinitis: a randomized, placebo-controlled clinical trial // J.Allergy Clin.Immunol . – 2000 . – Vol.105. – P.917-922
21. Naclerio R.M., Baroody F.M., Togias A.G. The role of leukotrienes in allergic rhinitis: a review // Am Rev Respir Dis.- 1991.- V. 143.- 5Pt 2.- P. 91- 95,
22. Philip G., Malmstrom K., Hampel F.C., et al. Montelukast for treating seasonal allergic rhinitis: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial performed in the spring // Clin Exp Allergy.- 2002.- V. 32.- P.1020 - 1028.
23. Samuelsson B. Leukotrienes: mediators of immediate hypersensitivity reactions and inflammation. Science 1983;220:568—75
24. Samuelsson B., Dahlen S.E., Lindgren J.A. et al. Leukotrienes and lipoxins: structures, biosynthesis, and biological effects // Science.- 1987.- V. 237.- P. 1171–1176,
25. Wenzel S.E. Antileukotriene Therapy in Asthma / in Middleton's Allergy: Principles and Practice, 7th ed.- 2008.- Mosby, An Imprint of Elsevier.- P. 1619 – 1629.
